В отличие от ЭСК, большинство ЗСК и клеток-предшественников не дифференцируются спонтанно в КМЦ. ЗСК для этого нужен адекватный внешний стимул. Важную роль в развитии клетки играет местная микросреда за счет межклеточного взаимодействия и/или обеспечения паракринных факторов. На основе этой концепции была разработана техника совместного культивирования: выращивание СК или Кп вместе с неонатальными КМЦ желудочков крыс для стимуляции кардиальной среды in vitro. Совместное культивирование для индуцирования дифференциации ЗСК или Кп, полученных из разных органов, демонстрирует, что для запуска процесса дифференциации необходим физический контакт с соседними ритмически сокращающимися КМЦ. И наоборот, неспецифический активатор транскрипции, деметилирующий агент 5'-азацитидин, запускает процесс дифференциации КСК Sca-1+ и МСК, что предполагает потенциальную роль эпигенетического контроля в развитии клеток.

Для индуцирования или усиления дифференциации ЗСК использовали нейрогормон окситоцин или цитокины семейства Wnt или PDGF. Однако экспериментальные работы, направленные на изучение способности СК, полученных из КМ, к дифференциации в клетки кардиомиогенной линии, дали спорные результаты, а объем дифференциации в КМЦ, полученный in vivo, в разных экспериментах значительно различался. В настоящее время разрабатывают методы идентификации подгрупп ЗСК с повышенной способностью к дифференциации в КМЦ и методов усиления дифференциации. Интересно, что улучшение функции сердца отмечалось даже в тех экспериментальных работах, где не наблюдали формирования новых КМЦ. Вероятно, дополнительные механизмы, запускаемые клеточной терапией, вносят свой вклад в функциональное восстановление сердца.