Пороки сердца — наиболее распространенная группа заболеваний среди всех врожденных аномалий; они встречаются в 5-7 случаях на 1 тыс. детей, рожденных живыми (более полную информацию об этих нарушениях можно найти в online-версии этой главы). Более высокая распространенность (10%) наблюдается среди мертворожденных или у детей с другой врожденной аномалией. Некоторые факторы, в т.ч. тератогены, инфекции, факторы окружающей среды и наследственность, могут стать причиной ВПС. В последние десятилетия благодаря успехам хирургической коррекции пороков сердца выживаемость и способность к воспроизведению потомства у пациентов с врожденными заболеваниями сердца значительно увеличились. Существенно выросло понимание значимости генетики в диагностике пороков сердца. Хромосомные аберрации свидетельствуют о принципиально важной роли, которую играет генетика в изучении ВПС. Действительно, при спонтанных выкидышах и у детей со значительными нарушениями в количестве и структуре хромосом обнаруживают огромное разнообразие морфологических аномалий сердца.

Несмотря на то что исследования с применением методов цитогенетики мало приближают к разгадке наследственных причин заболеваний, изучение наследуемых по Менделю форм ВПС позволяет лучше попять их патогенез. Доминантные, рецессивные и сцепленные с Х-хромосомой генные мутации могут нарушить нормальное развитие сердца и стать причиной появления пороков. В настоящее время доминантные мутации уже распознаны и активно разрабатываются методы идентификации рецессивных мутаций, вызывающих ВПС. Принимая во внимание растущую частоту появления структурных аномалий сердца у детей, родители которых являются единокровными родственниками, можно полагать, что идентификация рецессивных мутаций позволит выявить и другие гены, вносящие вклад в распространенность врожденных заболеваний сердца в популяции в целом. Обнаружение генетических дефектов, ответственных за нарушения развития сердца, позволило пролить свет на механизмы передачи молекулярных сигналов и пути, регулирующие нормальный морфогенез сердца человека, и одновременно понять, почему эти механизмы иногда «выходят из строя». Эти открытия легли в основу трех принципиальных положений.

Первое положение: тепы, вовлеченные в патогенез врожденных заболеваний сердца, кодируют факторы транскрипции (GATA4, TBXI, ТВХ5 и NKX2-5) и сигнальные молекулы (PTPN11, KRAS, NOTCH1, JAG1), а также белки, которые в процессе развития сердца направляют и интегрируют взаимодействие клеток и тканей во времени и пространстве. Удивительно, что в отличие от генетических мутаций, которые вызывают развитие заболевания у взрослых (например, КМП), в патогенез ВПС вовлечено всего несколько генов, кодирующих структурные белки (CRELD1, ELN, MYH6). Вооруженные этими знаниями ученые сосредоточились на изучении организмов-моделей, в которых были обнаружены другие ключевые соединения, регулирующие морфогенез сердца. Так была создана обширная база генов-кандидатов для анализа на наличие потенциальных мутаций у людей. Второе положение связано с типом генных мутаций при врожденных пороках сердца; обычно при таких нарушениях изменена доза гена, что чаще всего приводит к гаплонедостаточности (состояние, когда 50% количества генного продукта недостаточно для нормального функционирования организма) или утрате одной функциональной копии (или аллеля) колируемой этим геном белковой молекулы.

Тот факт, что изменение дозы гена приводит к ВПС, означает, что уровень экспрессии этих соединений критичен для нормального морфогенеза сердца. Третье положение касается экспрессивности мутаций (степени фенотипического выражения наследственного признака), ответственных за ВПС. Действительно, у одних членов семьи, пораженной тем или иным генетическим дефектом, возможен некий преобладающий вид аномалии, а у других — с идентичным дефектом — пороки могут иметь иную анатомическую локализацию. Разнообразие врожденных аномалий, обусловленных одной и той же мутацией, свидетельствует о влиянии других факторов.
К таким факторам можно отнести, вероятно, генетический фон и окружение плода, которые влияют на фенотипическую экспрессию генетических дефектов. До клинического проявления некоторых мутаций (NKX2-5) могут пройти годы; этим можно объяснить тот факт, что гены, вовлеченные в морфогенез сердца, остаются функционально активными и в миокарде взрослого человека. Выраженное разнообразие клинических проявлений указанных генетических мутаций свидетельствует в пользу концепции — ВПС могут быть обусловлены нарушением различных метаболических путей. В большинстве случаев структурные аномалии сердца возникают спорадически. Результаты исследований вклада генетики в патогенез отдельных структурных аномалий активно используют. Некоторые спорадические случаи отражают вновь возникающие (или спонтанные) доминантные мутации; другие могут быть результатом рецессивных мутаций или изменений во многих генах, что увеличивает риск возникновения аберраций в процессе развития сердца. С появлением технологий, оценивающих вариации генома на уровне популяции, исследователи получили возможность идентифицировать изменения в молекуле ДНК, которые переносят небольшое увеличение риска ВПС на всю популяцию. Эти открытия, вне всякого сомнения, послужат дальнейшему развитию знаний о клинической значимости патогенеза распространенных заболеваний сердца и позволят лучше понять молекулярные основы развития сердца и его функционирования на протяжении всей жизни человека.