В современной кардиологии одним из частых показаний для назначения антикоагулянтной терапии является фибрилляция предсердий. Данное состояние длительное время было одной из ведущих причин развития тромботических осложнений, значительно ухудшая прогноз пациентов.

Революция в данной области произошла около 50 лет назад – когда впервые в мировой практике стал широко использоваться варфарин. В отличие от гепарина и его низкомолекулярных производных, варфарин назначают внутрь, что значительно упрощает его повседневное использование.

С другой стороны, несмотря на доказанную клиническую эффективность, варфарин имеет множество хорошо известных ограничений, включая лекарственные взаимодействия и необходимость регулярного контроля показателей свёртывания крови, коррекцию дозы. Именно поэтому и врачи, и пациенты всегда нуждались в новых пероральных антикоагулянтах, обладающих аналогичной эффективностью, но с более простым применением.

Свертывание крови может происходить несколькими путями; основную роль в остановке кровотечения играет так называемый внешний механизм, который запускается тканевым фактором свертывания. При повреждении эндотелия тканевой фактор попадает в кровь, активирует фактор VII и, образовав с ним комплекс, активирует фактор X.

Под действием активированного фактора X происходит превращение протромбина (фактор II) в тромбин. На этом этапе реакция резко ускоряется, поскольку тромбин активирует факторы V и VIII, которые усиливают активацию фактора X (положительная обратная связь). Конечный этап свертывания — превращение фибриногена в фибрин — тоже осуществляется тромбином1.

Гепарин и его низкомолекулярные производные катализируют реакцию антитромбина III с активированными факторами X и IX, которая ведет к их инактивации. Непрямые антикоагулянты (в том числе варфарин) нарушают переход витамина K в активную форму, в результате нарушается конечный этап синтеза протромбина, факторов VII, IX и X, а также протеинов C и S.

Далее речь пойдёт о новых группах антикоагулянтов – ингибиторах фактора X. Связываясь напрямую с данным фактором, препараты этой группы подавляют его активность, и таким образом предотвращают образование фибрина. В двух крупных клинических исследованиях III фазы эффективность и безопасность новых антикоагулянтов сравнивали с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий: RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial – рандомизированное клиническое исследование длительной антикоагулянтной терапии; NCT00262600)2 и ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation – клиническое исследование прямого ингибитора фактора Xа для приёма внутрь один раз в день ривароксабана по сравнению с антагонистами витамина К для профилактики инсульта и эмболии при фибрилляции предсердий; NCT00403767)3.

В исследовании RE-LY изучали прямой ингибитор тромбина дабигатран в двух различных дозах – 110 мг и 150 мг 2 раза в день, внутрь. В исследовании ROCKET AF изучали прямой ингибитор фактора Xа ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день. Гренгер (Granger) и соавт. представили впечатляющие первичные результаты клинического исследования ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation trial – исследование апиксабана для снижения частоты инсульта и других тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий; ClinicalTrials.gov, номер NCT00412984)4.

Данное масштабное исследование включало 18201 пациент с фибрилляцией предсердий и как минимум одним дополнительным фактором риска инсульта. Пациенты были рандомизированы в группу прямого ингибитора фактора Xа апиксабана (в дозе 5 мг 2 раза в сутки) или варфарина (целевое международное нормализованное отношение [МНО] 2,0-3,0).

Исследование было спланировано таким образом, чтобы сопоставить эффективность апиксабана с варфарином. Между тем исследователи обнаружили, что апиксабан не только не менее эффективен, чем варфарин, но и превосходит его, снижая риск инсульта или системной эмболии на 21% и риск «больших» кровотечений на 31%.

Выводы этих исследований во многом оказались схожи. Так, апиксабан, дабигатран и ривароксабан значительно снижали риск геморрагического инсульта по сравнению с варфарином. Действительно во всех исследованиях на снижение первичной конечной точки оценки эффективности, включавшей частоту геморрагических и ишемических инсультов, существенное влияние оказывало выраженное снижение риска геморрагического инсульта.

Из этих трёх препаратов только дабигатран в дозе 150 мг значимо снижал риск ишемического инсульта по сравнению с варфарином. Тем не менее, даже в этом случае он оказывал более выраженное влияние на частоту геморрагического инсульта, чем частоту ишемических цереброваскулярных явлений. Аналогично все три препарата по сравнению с варфарином снижали риск кровотечений и в первую очередь серьёзных, а терапия апиксабаном также приводила к снижению частоты всех «больших» кровотечений.

Таким образом, новые антикоагулянты обладают более благоприятным профилем таких нежелательных эффектов, как кровотечения по сравнению с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий.Схожие результаты были получены в отношении смертности. Так, апиксабан первым из новых антикоагулянтов показал значимое снижение риска смерти от любых причин по сравнению с варфарином (отношение риска 0,89; 95% доверительный интервал от 0,80 до 0,99; P = 0,047).

Несмотря на эти впечатляющие результаты, дабигатран и ривароксабан по сравнению с варфарином также продемонстрировали схожие тенденции. В исследовании RE-LY выявлено пограничное снижение риска смерти от любых причин при назначении дабигатрана в дозе 150 мг по сравнению с варфарином (отношение риска 0,88; 95% доверительный интервал от 0,77 до 1,00; P = 0,051).

Аналогичные тенденции в снижении риска смерти от любых причин наблюдались в анализе популяции всех рандомизированных пациентов исследования ROCKET AF при назначении ривароксабана (отношение риска 0,92; 95% доверительный интервал от 0,82 до 1,03; P = 0,15). Таким образом, в трёх исследованиях, в которых новые антикоагулянты сравнивали с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий, снижение риска смерти от любых причин составило около 10%.

Несмотря на эти сходства, есть существенные различия в дизайне исследований и назначении препаратов. В исследовании RE-LY распределение в группы дабигатрана или варфарина было не скрытым. Напротив, исследования ROCKET AF и ARISTOTLE были двойными слепыми. В исследованиях RE-LY и ARISTOTLE дабигатран и апиксабан назначали два раза в день, в исследовании ROCKET AF ривароксабан назначали один раз в день.

У пациентов, включённых в исследования RE-LY и ARISTOTLE, допускалось наличие только одного дополнительного фактора риска инсульта, в то время как в исследование ROCKET AF были включены пациенты с более высоким риском. Средний процент времени, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0 (показатель, оценивающий качество дозирования варфарина), в исследовании RE-LY составил 64%, в исследовании ROCKET AF 55% и в исследовании ARISTOTLE 62%.

Эти факторы указывают на проблемы, связанные с перекрёстным сравнением исследований. Прямые сравнительные исследования, которые пока не доступны, позволят непосредственно оценить свойства этих препаратов в сравнении между собой. Принципиальным отличием ингибиторов тромбина и фактора Xа является отсутствие необходимости в постоянном контроле показателей свёртывания крови при сохранении эффективности, сопоставимой с таковой у непрямых антикоагулянтов.

Тем не менее, вопрос, будут ли новые антикоагулянты лучше варфарина у всех пациентов с фибрилляцией предсердий, остаётся открытым.Наиболее важным препятствием для рутинного использования препаратов новых групп будет цена.

Ожидается, что стоимость варфарина будет намного ниже, чем новых препаратов, даже с учётом затрат на регулярный контроль МНО. Между тем, есть исследования, которые свидетельствуют об обратном. Например, Фриман (Freeman) и соавторы сообщают о том, что применение дабигатрана у пациентов с фибрилляцией предсердий может оказаться даже более экономически эффективным по сравнению с варфарином вследствие большей эффективности дабигатрана и, соответственно, снижения прямых и непрямых затрат5.

Помимо вышесказанного, перевод на новый антикоагулянт может не потребоваться отдельным пациентам, у которых МНО хорошо контролируется при помощи варфарина в течение нескольких лет. Необходимо также добавить, что несмотря на то, что новые антикоагулянты характеризуются более быстрым началом и прекращением действия, чем варфарин, препараты, устраняющие их антикоагулянтный эффект, пока находятся на стадии разработки и рутинно недоступны.

Таким образом, несмотря на привлекательные свойства прямых ингибиторов тромбина и фактора Xа для приёма внутрь, варфарин будет по-прежнему широко использоваться у многих пациентов с фибрилляцией предсердий во всём мире. В то же время, преимущества новых препаратов делают целесообразным их использование у пациентов с высоким риском кровотечений и невозможностью рутинного контроля МНО.

Путь к решению первоначальной задачи по замене варфарина начался с поиска препаратов, которые бы просто ему не уступали. Однако, в трёх крупных исследованиях (ARISTOTLE, RE-LY и ROCKET AF), включавших различные популяции пациентов с фибрилляцией предсердий, прямые ингибиторы тромбина и фактора Xа продемонстрировали более благоприятные профили таких нежелательных явлений как кровотечения при сопоставимой с варфарином эффективности.

Информация о ещё одном прямом ингибиторе фактора Xа эдоксабане у пациентов с фибрилляцией предсердий появится после завершения исследования ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction Study – исследование эффективной антикоагулянтной терапии при помощи ингибитора Xa фактора нового поколения при фибрилляции предсердий и тромболитической терапии у пациентов с инфарктом миокарда; NCT00781391)6.

Таким образом, новые антикоагулянты обладают сходной или большей эффективностью по сравнению с варфарином. С другой стороны, они имеют значительно более благоприятный профиль безопасности и могут успешно применяться у пациентов с повышенным риском кровотечений и/или трудностями с постоянным контролем МНО, например, в амбулаторной практике.

Препятствием к широкому использованию новых препаратов является их цена, которая будет значительно превышать таковую у варфрарина, поэтому новые антикоагулянты не сразу войдут в широкую медицинскую практику. Тем не менее, в ряде случаев, их использование оправдано.

Широкое распространение новых антикоагулянтов возможно при получении дополнительных данных, в первую очередь по безопасности и эффективности, и экономического обоснования их более широкого использования. Результаты, которые получены к настоящему времени, уже позволяют возлагать на новые препараты большие надежды.

Возможно, именно сейчас мы находимся на пороге новой эпохи, и в тот момент, когда ингибиторы тромбина и фактора Xа вытеснят с привычных позиций варфарин, начнётся новая эра антикоагулянтной терапии в кардиологии.

Список литературы:

1. Кузник Б.И. Система гемостаза // Физиология человека / Под редакцией В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько — М.: Медицина, 2000. — Т. 1. — С. 313.—325. — 448 с.

2. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51. [Erratum, N Engl J Med 2010;363:1877].

3. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-91.

4. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.

5. Freeman J.V., Zhu R.P., Owens D.K., et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2011;154:1-11.

6. Ruff C.T., Giugliano R.P., Antman E.M., et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635-41.