Гипертоническая болезнь – это одно из наиболее широко встречающихся заболеваний сердеч­но–со­судистой системы, если не самое распространенное. Из 142 млн чел., проживающих в России, около 30 млн. страдает артериальной гипертензией (АГ), что делает это грозное заболевание банальным и уменьшает бдительность и настороженность клиницистов в отношении ее диагностики и лечения. При этом в структуре смертности от заболеваний системы кровообращения традиционно преобладают ишемическая болезнь сердца (55,8%) и цереброваскулярные заболевания (32,9%). Российская статистика значительно отличается от общемировых и европейских показателей. Так, в промышленно развитых странах мира АГ выявляется у 25–30% взрослого населения, а в Европе около 40% взрослого населения имеет уровень артериального давления (АД), превышающий 140/90 мм рт.ст. [1]. На долю гипертонической болезни как причины смерти приходится 1,8% всех случаев. Более того, в структуре смертности между мужчинами и женщинами в классе сердечно–сосудистых заболеваний наблюдаются существенные различия: женщины составляют более половины случаев (63,45%), а мужчины – 48,72% [2].
Известно, что с возрастом распространенность артериальной гипертонии возрастает, при этом до 40 лет АГ чаще встречается у мужчин, а после 50 лет – у женщин. У лиц, длительно страдающих АГ, значительно чаще, чем у имеющих нормальные показатели АД, развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна, хроническая сердечная и почечная недостаточность. Эту закономерность демонстрирует предложенная в 1991 г. Dzau и Вraunwald схема «сердечно–сосудистого континуума», представляющая собой цепь связанных событий, начиная от факторов риска (включающих АГ) и заканчивая хронической сердечной или почечной недостаточностью. Эта цепь событий может быть прервана на любом этапе развитием фатального инфаркта миокарда или мозгового инсульта, а также внезапной смертью (коронарной или аритмической) (рис. 1).
АГ является одним из главных факторов риска развития ишемической болезни сердца и ускоряет развитие атеросклероза, поэтому эти два заболевания часто сопутствуют друг другу. Неслучайно около 2/3 пациентов с ишемической болезнью сердца имеют сопутствующий диагноз «гипертоническая болезнь» [3].
Говоря о проблеме цереброваскулярных осложнений гипертонической болезни, необходимо отметить, что в нашей стране смертность от мозгового инсульта в несколько раз превышает таковую в других развитых странах [4]. Артериальная гипертония играет особую роль в патогенезе мозгового инсульта, именно она является основной причиной около 70% всех случаев этого заболевания, кроме того, с ней тесно связаны все типы инсульта – ишемический, геморрагический, тромботический. [5]. Взаимосвязь между уровнем АД и частотой мозгового инсульта была доказана в ряде эпидемиологических исследований. Так, снижение систолического АД всего на 2 мм рт.ст. способствует снижению риска смерти от инфаркта миокарда на 7%, а от инсульта – на 10%. Однако следует помнить, что чрезмерное снижение цифр АД также нежелательно и может оказаться опасным в отношении развития этих же неблагоприятных событий.
Очевидно, что высокие показатели смертности от ишемической болезни сердца и мозгового инсульта обусловлены значительной распространенностью артериальной гипертензии среди населения, тяжелым коморбидным фоном большинства пациентов и недостаточной эффективностью рекомендуемой терапии. Современные рекомендации по лечению АГ и профилактике мозгового инсульта, рассматривая проблемы выбора медикаментозного лечения для конкретного больного, ориентируют врача на наличие дополнительных показаний и противопоказаний (т.е. сопутствующих заболеваний и состояний) к назначению той или иной группы антигипертензивных препаратов.
Немаловажную роль в лечении артериальной гипертонии, и в том числе в купировании гипертонических кризов, играют антагонисты кальция (АК), которым отведено особое место в вышеупомянутых рекомендациях и которые применяются для лечения кардиоваскулярной патологии вот уже более 30 лет. Существует несколько поколений АК, отличающихся различными механизмами действия, химической структурой и селективностью. Клинические и гемодинамические эффекты АК складываются из их воздействия на миокард, проводящую систему сердца, гладкомышечные клетки коронарных, мозговых и периферических сосудов. Способность расширять коронарные артерии явилась поводом для их применения при лечении ишемической болезни сердца, а периферическая вазодилатация – для лечения АГ [6].
Существуют различные классификации АК. По химической структуре различают дигидропиридиновые (амлодипин, нифедипин, никардипин, фелодипин, ла­ци­дипин) и недигидропиридиновые (дилтиазем, вера­памил) АК. В структуре дигидропиридиновых АК различают несколько поколений препаратов. Так, к АК I поколения относится нифедипин, к более селективным АК II поколения принадлежат исрадипин и бенидипин, а АК III поколения представлены амлодипином.
Все АК различаются по продолжительности действия. Нифедипин, верапамил, дилтиазем являются короткодействующими лекарственными веществами, а поэтому для поддержания постоянного эффекта их необходимо назначать 3–4 раза/сут., что крайне неудобно в ежедневной многолетней терапии пациентов с АГ. К АК пролонгированного действия относятся либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты II поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты III поколения: амлодипин, лацидипин). Последние не только более удобны в назначении, но и более безопасны ввиду значительно меньших колебаний их концентрации в крови больного. Амлодипин отличается от других препаратов высокой биодоступностью (до 80%), незначительными различиями в минимальной и максимальной концентрациях в течение суток, а также сверхдлительным действием (до 36 ч).
Антигипертензивное действие антагонистов кальция обусловлено уменьшением силы и частоты сердечных сокращений (отрицательное ино–, дромо– и хро­нотропное действие), замедлением тока ионов каль­ция через α1,2–адренергические пути и на кальциевые каналы периферических сосудов, уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина, снижением общего периферического сосудистого сопротивления, периферической вазодилатацией и снижением постнагрузки на сердце.
Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Влияние амлодипина на уровень систолического и диастолического АД, частоту сердечных сокращений и возникновение побочных реакций при применении препарата представлено в таблице 1.
Показаниями для назначения амлодипина являются изолированная систолическая АГ у пожилых больных, ишемическая болезнь сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка, атеросклероз сонных и коронарных артерий, а также артериальная гипертензия беременных. При этом противопоказаниями для всех АК является хроническая сердечная недостаточность. Приме­не­ние уменьшающих пульс АК нежелательно у больных с нарушенной функцией левого желудочка, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых АК у таких больных более безопасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение более селективным дигидропиридиновым АК.
Высокая антигипертензивная эффективность амлодипина была продемонстрирована в нескольких сравнительных исследованиях. Так, в плацебо–контролируемом исследовании TOMHS обнаружено, что при АГ амлодипин вызывает более значительное снижение систолического АД, чем ацебутолол, доксазозин, хлорталидон и эналаприл, и более значительное снижение диастолического АД, чем плацебо [7].
В одном из крупнейших исследований ALLHAT, включавшем в себя более 40 тыс. больных, наблюдение проводилось в течение 6 лет, изучалась вероятность возникновения осложнений АГ на фоне терапии АК, ингибиторами АПФ, диуретиками, и α–адреноблокаторами. Амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца и ее осложнений, мозгового инсульта и оказался сопоставимым по эффективности с ингибиторами АПФ [8]
По данным многонационального исследования VALUE, в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19% ниже, также выявлено достоверное снижение числа инсультов, контроль за АД при монотерапии достигался у 63% больных, находившихся под наблюдением [9].
В других исследованиях также показано, что по антигипертензивной эффективности амлодипин сравним с диуретиками (гидрохлоротиазид, хлорталидон), β–адреноблокаторами (атенолол), ингибиторами АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) и другими АК (верапамил, лацидипин, нитрендипин) или даже превосходит их [10–12].
Безопасность амлодипина оценивалась более чем у 2,5 тыс. больных АГ в различных плацебо–контролируемых исследованиях. Большинство побочных эффектов амлодипина (головная боль, отеки, приливы крови) были небольшими или умеренными по выраженности и зависели от дозы препарата [13]. Кроме того, амлодипин незначительно влияет на частоту сердечных сокращений, практически не воздействует на вегетативный статус, метаболически нейтрален и эффективен в качестве как монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами.
Не следует забывать, что неопровержимым остается факт наличия у комбинированной терапии ряда преимуществ перед лечением лишь одним антигипертензивным средством. К таковым преимуществам АК относится возможность их комбинирования с любым классом антигипертензивных препаратов. АК являются единственным классом гипотензивных препаратов, обладающих возможностью комбинирования с β–адреноблокаторами. Наиболее рациональные сочетания антигипертензивных препаратов представлены в таблице 2.
Выбор комбинаций, возможно, даже в большей степени, чем выбор первого препарата для лечения при проведении монотерапии, зависит от состояния больного, наличия сопутствующей патологии. У больных ИБС рекомендуют использовать комбинацию АК с β–адреноблокаторами (метопролола сукцинат) и возможным добавлением иАПФ. Диуретики в этом случае желательно использовать в минимальных дозах (не превышающих 12,5 мг для гидрохлоротиазида), чтобы не вызвать гипокалиемию и не спровоцировать нарушения ритма сердца. У больных с высоким метаболическим риском АК целесообразно использовать в комбинации с метаболически инертными препаратам, а именно – ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (сартанами). Обычно эти препараты хорошо сочетаются между собой и с препаратами всех других групп лекарственных средств [14].
Установлена высокая антигипертензивная эффективность комбинации ингибиторов АПФ и АК, что делает ее особенно полезной при лечении умеренной или тяжелой АГ, рефрактерной к другой терапии. В ряде исследований продемонстрирован аддитивный эффект при добавлении дигидропиридиновых АК (амлодипина, исрадипина, нифедипина, фелодипина) к ингибиторам АПФ (лизиноприлу, беназеприлу, каптоприлу, трандолаприлу, эналаприлу). Наряду с потенцированием антигипертензивного эффекта дигидропиридиновых АК добавление ингибиторов АПФ ослабляет вызываемую последними, активацию ренин–ангиотен­зин–альдо­стероновой и симпатико–адреналовой сис­тем. В частности, ингибиторы АПФ ослабляют тахикардию, нередко вызываемую АК дигидропиридинового ряда. До недавнего времени довольно редко использовались комбинация ингибиторов АПФ с верапамилом, хотя аддитивность антигипертензивных, кардиопротективных и ренопротективных эффектов этого сочетания была продемонстрирована в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ).
Добавление ингибиторов АПФ повышает безопасность применения АК. Как известно, присущее всем подобным средствам отрицательное инотропное (кардиодепрессорное) действие делает небезопасным их применение у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Недавние исследования показали, что в комбинации с ингибиторами АПФ некоторые АК могут с успехом использоваться при лечении больных с систолической дисфункцией левого желудочка. В контролируемых исследованиях наиболее убедительные результаты были получены при назначении больным с систолической дисфункцией левого желудочка комбинации ингибитора АПФ с амлодипином [15]. По меньшей мере в трех исследованиях у больных с диабетической нефропатией обнаружен значительный ренопротективный эффект комбинации лизиноприла, трандолаприла и цилазаприла с верапамилом и амлодипином, который был более выраженным, чем при монотерапии данными препаратами [16,17].
Комбинация ингибиторов АПФ и АК не только позволяет получить добавочный антигипертензивный эффект, но и лучше переносится, чем каждый из компонентов по отдельности. В частности, частота сухого кашля у больных, получающих комбинированный препарат (в т.ч. комбинацию лизиноприла и амлодипина), ниже, чем у больных, получавших лизиноприл в качестве монотерапии, и не отличается от таковой при назначении плацебо. Поэтому в последние годы при лечении больных гипертонической болезнью при неэффективности монотерапии стали шире использоваться комбинированные препараты, содержащие ингибитор АПФ и АК.
Аддитивность антигипертензивных эффектов ингибиторов АПФ и АК послужила основанием для создания множества комбинированных антигипертензивных препаратов, одним из которых является препарат «Экватор» (Гедеон Рихтер). Лизиноприл, входящий в его состав, не являясь пролекарством, принципиально отличается от многих карбоксилалкильных ингибиторов АПФ (эналаприл, рамиприл, квинаприл, трандолаприл, эналаприл, периндоприл и т.д.) непосредственной биологической активностью. Гидрофильный лизиноприл не метаболизируется в печени и выводится почками в неизменном виде, в связи с чем препарат следует с осторожностью назначать пациентам с хронической почечной недостаточностью. Почечная экскреция – главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ (лизиноприла, каптоприла и церонаприла), активных метаболитов большинства иАПФ, являющихся пролекарствами, а также 70% метаболитов амлодипина. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов АПФ, чем у больных нормальной функцией почек.
С другой стороны, у больных АГ и печеночной недостаточностью (алкогольного, вирусного, медикаментозного и другого генеза) лизиноприл является препаратом выбора. Однако необходимо помнить, что на практике следует избегать длительной терапии ингибиторами АПФ у больных с хроническим гепатитом или циррозом печени, так как и липофильные, и гидрофильные иАПФ могут оказывать гепатотоксическое действие.
Клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Анализ данных литературы показывает, что лизиноприл является одним из препаратов длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать однократно в сутки, что повышает комплайенс пациентов и их готовность выполнять рекомендации лечащего врача.
Таким образом, комбинация амлодипина и лизиноприла («Экватор», «Гедеон Рихтер»), несомненно обладающая достоверным гипотензивным, антиангинальным и органопротективным эффектами, может быть рекомендована в качестве гипотензивной терапии у пациентов с АГ, осложненной поражением органов–мишеней, развитием кардио– и цереброваскулярных заболеваний и сахарным диабетом.

Литература
1. Mancia G., Sega R., Milesi C. et al. «Blood–pressure control in the hypertensive population» // Lancet 1997; 349: 454–7.
2. Зайратьянц О.В., Ковальский Г.Б., Рыбакова М.Г. «Медико–демографические показатели» // Москва, 2006
3. Остроумова О.Д., Рыкова А.М., Гусева Т.Ф.,. Жижина С.А, Поликарпов В.А. «Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца» // Consilium–Medicum № 5, 2007
4. Mancia G. «Prevention and treatment of stroke in patients with hypertension» // Clinical Therapeutics 2004; 26: 631–48.
5. You R.X., McNeil J.J., O’Malley H.M., Davis S.M., Thrift A.G., Donnan G.A. «Risk factors for stroke due to cerebral infarction in young adults» // Stroke, 1997 Oct; 28 (10):1913–8.
6. Ольбинская Л.И., Вартанова О.А. «Значение антагонистов кальция»; // Москва, 1985; с. 30–2.
7. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas R.J et al. Treatment of Mild Hypertension Study: final results // JAMA, 1993; 270: 713—724.
8. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97
9. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363 (9426): 2022–3.
10. Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В. «Антагонисты кальция» // Москва, 1997
11. Nayler W.G. «Amlodipine» // Berlin, 1995, pp. 1–273.13.
12. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения // Кардиология, 1998; №2, стр. 66–73.
13. Вышинская И.Д., Патарая С.А., Преображенский Д.В., Скорик А.В. Антагонист кальция 3 поколения амлодипин: особенности клинической фармакологии и терапевтическое применение // РМЖ, том 16, № 11, 2008
14. Глезер М.Г. Комбинированная терапия – современная стратегия лечения пациентов с артериальной гипертонией // РМЖ, том 16, № 11, 2008
15. Fisher–Hansen J. The unnecessary controversy or lack of knowledge? // Eur Heart J., 1997; 18 (1): 167–8
16. Bakris G.L., Barnhill B.W., Sadler R. Treatment of arterial hypertension in diabetic humans: importance of therapeutic selection // Kidney Int., 1992; 41 (4): 912–9
17. Fioretto P., Frigato F., Velussi M., Riva F., Muollo B., Carraro A., Brocco E., Cipollina M.R., Abaterusso C., Trevisan M. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on atrial natriuretic peptide release and action and on albumin excretion rate in hypertensive insulin–dependent diabetic patients // Am J Hypertens., 1992; 5 (11): 837–46.