В настоящее время в связи с активным внедрением в практику лечения артериальной гипертонии (АГ) широкого перечня фиксированных в одной таблетке лекарственных комбинаций, практическому врачу все чаще приходится сталкиваться с проблемой их выбора. В соответствии с современными рекомендациями основаниями для комбинированного применения лекарств является наличие разных и взаимодополняющих их механизмов действия, доказанность бoльшей эффективности комбинации, а также хорошая переносимость лечения и меньший риск развития побочных эффектов [1]. Наиболее распространенной фиксированной комбинацией для лечения АГ является сочетание иАПФ с тиазидным диуретиком [2]. Однако все большую конкуренцию этой комбинации начинают составлять сочетание иАПФ с блокатором кальциевых каналов (БКК), БКК с b–адреноблокатором (БАБ), БАБ с диуретиком и другие. Накап­ли­вается доказательная база, свидетельствующая об эффективности перечисленных антигипертензивных комбинаций, что делает затруднительным их дифференцированный выбор на основе традиционных критериев, учитывающих возраст пациентов, их расовую принадлежность, наличие поражения органов–мишеней и ассоциированные клинические состояния. Наряду с выбором препаратов, важную роль играет их правильное дозирование. Последнее представляет определенные сложности, связанные с необходимостью титрования терапевтического эффекта при соподчиненном изменении дозировок компонентов комбинации. Имеющийся клинический опыт применения фиксированных препаратов свидетельствует о том, что лечение ими больных АГ должно осуществляться по определенным показаниям и с помощью методов контроля, учитывающих механизмы и специфику действия лекарственной комбинации.
Применение фиксированной комбинации иАПФ и диуретика предполагает наличие у пациента АГ с водно–электролитными нарушениями. В соответствии с современной концепцией кардиоренальных взаимоотношений почечные механизмы имеют возрастную зависимость и на определенной стадии заболевания отмечаются у всех больных АГ [3]. По этой причине иАПФ, обладающие за счет уменьшения образования ангиотензина II тройным (вазодилатирующим, диуретическим и симпатолитическим) действием, наиболее широко применяются на практике для снижения повышенного АД. Ограничения в применении этих препаратов связаны с возможным развитием кашля (1–3%), беременностью и стенозом почечных артерий. Лиди­рующее положение среди многочисленных представителей иАПФ занимает лизиноприл – активный гидрофильный лекарственный препарат длительного (более 24 часов) действия, не требующий первичной метаболической активации в печени и не накапливающийся в жировой ткани [3,4,5]. Перечисленные свойства обеспечили преимущества действия препарата в утренние часы, у тучных больных, при комбинированном приеме с другими лекарствами, а также при различных коморбидных состояниях [6–8]. Проведенные многоцентровые исследования подтвердили способность лизиноприла улучшать прогноз больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями и качество их жизни [5]. Лизиноприл принимается 1 раз в сутки, и при колебании суточного дозирования от 5 до 20 мг эффективный контроль АД может быть достигнут в 60% случаев и более.
В Российской Федерации первым представителем лизиноприла был препарат Диротон® компании Гедеон Рихтер, Венгрия. Наш многолетний опыт применения лизиноприла (Диротона) свидетельствует о том, что при монотерапии препарат может эффективно контролировать АД преимущественно на начальных этапах формирования АГ, у больных с низкой и средней степенью рис­ка развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО), а также и при относительно стабильных метеорологических условиях. Антигипертензивный эффект лизиноприла снижается у больных с длительным стажем АГ и высоким риском ССО, особенно у активных курильщиков, имеющих признаки нефропатии. Эффек­тивность препарата также снижается в метеонестабильные (зимне–ве­сенние) сезонные периоды на фоне резких колебаний атмосферного давления, влажности и температуры воздуха [9]. В связи с риском увеличения побочных эффектов, повышение суточной дозы лизиноприла более 20 мг нецелесообразно. В случае недостаточной эффективности лечения необходимо перевести больного на комбинированный прием лизиноприла с антигипертензивным препаратом другого механизма действия, в частности, тиазидным диуретиком или БКК амлодипином.
Применение в комбинации с лизиноприлом тиазидного диуретика приводит к увеличению антигипертензивного эффекта и снижению риска развития нежелательных реакций. Считает­ся, что снижение повышенного АД при применении диуретика происходит в результате выведения воды и хлористого натрия, что приводит к уменьшению объема циркулирующей крови и сердечного выброса, а также к снижению тонуса сосудов, общего периферического сопротивления в результате уменьшения реагирования сосудистой стенки на катехоламины и ангиотензин II.
Более чем полувековой опыт клинического применения позволил сформулировать два основных правила применения диуретиков: эти препараты должны назначаться лишь при наличии водно–электролитных нарушений и в минимальных эффективных дозах. Последнее положение является крайне важным, т.к. позволяет существенно снизить риск развития побочных эффектов при длительном (фактически пожизненном) применении диуретиков при лечении АГ. В большом количестве многоцентровых исследований было показано, что длительный прием тиазидных (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобных (индапамид) диуретиков в малых дозах, соответственно в диапазонах 6,25–25 мг и 0,625–2,5 мг является безопасным [10]. Вместе с тем необходимо отметить, что фактически четырехкратный диапазон колебания дозировок диуретиков является достаточно широким, в связи с чем проблема выбора минимальной эффективной антигипертензивной дозы сохраняет свою актуальность, особенно если учитывать, что диабетогенный эффект при очень длительном применении тазидных диуретиков полностью не исключен, о чем имеется соответствующее предупреждение в рекомендациях Европейского общества кардиологов [1]. Диуретики остаются средством выбора при лечении изолированной систолической АГ у пожилых больных, они широко применяются на практике для усиления антигипертензивного эффекта других препаратов – в первую очередь иАПФ. Целесообразность и необходимость применения комбинации иАПФ с тиазидным диуретиком для более эффективного контроля АД и предупреждения сосудистых осложнений (в частности, инсульта) убедительно доказана многоцентровыми исследованиями [11].
Для более удобного приема и повышения приверженности больных к лечению все шире иАПФ и диуретик применяются в одной таблетке в фиксированных терапевтических дозах. В настоящее время большой группа таких комбинированных препаратов пополнилась еще одним представителем – комбинацией иАПФ лизиноприла с гидрохлоротиазидом. Эффективность этой комбинации была подтверждена еще в конце прошлого столетия, когда в процессе обследования и лечения более 800 больных АГ было показано, что при присоединении к лизиноприлу уступающего по своей антигипертензивной активности гидрохлоротиазида происходит значительно большее снижение повышенного АД, при этом уменьшается риск развития гипокалиемии. Было также выявлено, что оптимальным является применение лизиноприла в дозе 10 мг с гидрохлоротиазидом 12,5 мг. Эта комбинация особенно эффективна у пожилых больных [12–14].
В Российской Федерации фиксированная комбинация лизиноприла с гидрохлоротиазидом в дозах 10/12,5 и 20/12,5 мг зарегистрирована под торговым названием Ко–Диротон® (Гедеон Рихтер, Венгрия). Накап­ливающийся, в том числе собственный, опыт применения Ко–Диротона свидетельствует о перспективности его применения для лечения АГ. С учетом комплексного кардиоренального механизма действия Ко–Диротона его эффективность была изучена с помощью разработанного нами метода комбинированного суточного мониторирования АД и диуреза (КСМАДД) [15].
КСМАДД включает одновременное мониторирование АД по общепринятой методике и диуреза в виде процентного соотношения объемов выделенной мочи и потребленной жидкости за утренний, полуденный, вечерний и ночной периоды времени [15]. Основным показателем КСМАДД является тензио–диуретическое соотношение (ТДС) – комплексный показатель, отражающий среднюю величину систолического АД за выделенный период времени (t), и диурез в виде % соотношения выделенной мочи к потребленной жидкости за аналогичный период (ТДСt = ср.АД сист. мм рт.ст. /диурез %). У здоровых лиц нормальные значения ТДС колеблются в диапазонах 120–135 мм рт.ст /75–100%. ТДС позволяет определить взаимоотношения между АД и диурезом в различные периоды суток.
Опыт применения КСМАДД более чем у 200 больных с сердечно–сосудистой патологией свидетельствует о том, что по величине ТДС может оцениваться эффективность лечения АГ, в том числе тиазидным диуретиком по динамике диуреза (рис. 1). Исследование при проведении КСМАДД диуреза позволило выявить наличие у больных АГ дневной задержки жидкости с последующим более интенсивным ее выделением в ночном периоде (рис. 1). Активация ночного диуреза у больных происходила на фоне повышенного АД.
Выявленные взаимоотношения между диурезом и АД позволяют понять причину отсутствия ночного снижения АД у гипертоников и оценить дневную задержку жидкости, как проявление водного дисбаланса, обосновывающего необходимость назначения тиазидного диуретика с антигипертензивной целью. Назначение последнего приводит к снижению АД за счет активации дневного и уменьшению ночного диуреза (рис. 1). Применение КСМАДД позволяет обосновать выбор и оценить эффективность фиксированной комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом.
Данная комбинация (Ко–Диротон®, Гедеон Рихтер, Венгрия) была применена у 15 больных (11 мужчин и 4 женщин) в возрасте 56–75 лет с АГ II–III степени, с высокой градацией степени риска, у которых предварительно проводившаяся на протяжении 3–4 недель монотерапия лизиноприлом (Диротон®, Гедеон Рихтер, Венгрия) в суточной дозе 10–20 мг, оказалась, по данным КСМАДД, недостаточно эффективной. Из 15 больных 9 были многолетними курильщиками, 8 больных имели избыточный вес. Все больные вели малоподвижный образ жизни. У 5 больных имелась стабильная стенокардия напряжения I–II функционального класса. Исследование проводилось в осенне–зимний период на фоне нестабильных погодных условий в виде периодических колебаний атмосферного давления со скоростью > 0,5 мм.час, изменений температуры воздуха на улице (от +15 до –20°С) и влажности воздуха от 55 до 98%. Имевшиеся у больных факторы риска и изменения погодных условий явились возможными причинами недостаточной эффективности монотерапии лизиноприлом. Ко–Диротон назначался в фиксированных дозах: лизиноприл – 10 мг, гидрохлоротиазид – 12,5 мг. Эффективность лечения оценивалась на 3–4–й неделе лечения. При отсутствии целевого снижения АД доза лизиноприла удваивалась, т.е.назначался препарат Ко–Диротон в соотношении дозировок лизиноприла и гидрохлоротиазида – 20/12,5 мг. Эффективность лечения оценивалась с помощью КСМАДД по динамике ТДС.
На рисунке 2 представлена динамика показателей ТДС при монотерапии лизиноприлом и применении фиксированной комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом. В результате монотерапии лизиноприлом имело место некоторое снижение АД, однако оно было недостаточным и сопровождалось снижением диуреза в утром и вечером.
На фоне применения фиксированной комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом произошло дополнительное снижение АД, увеличение дневного и снижение ночного диуреза (рис. 2). Выявленная динамика АД и диуреза позволяет объяснить достигнутый антигипертензивный эффект восстановлением циркадного водно–электролитного баланса. Целевое снижение АД было достигнуто у 12 из 15 больных, причем в 3 случаях потребовалось применение Ко–Диротона с фиксированной дозой лизиноприла 20 мг, в 3 случаях – блокатора кальциевых каналов – амлодипина в дозе 2,5 мг. Лечение хорошо переносилось больными, и лишь в одном случае было отмечено транзиторное появление подкашливания, прошедшее самостоятельно без отмены препарата. Проведенное нами исследование позволило дать положительную оценку терапевтической эффективности фиксированной комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом (Ко–Диротона), определить перечень клинических ситуаций, при которых применение этого препарата будет иметь определенные преимущества. К последним относятся:
• пожилой возраст больных;
• табакокурение, гиподинамия, избыточный вес и другие факторы риска, способствующие задержке жидкости в организме ;
• недостаточный эффект монотерапии ингибитором АПФ;
• повышение АД на фоне уменьшения дневного диуреза ;
• отсутствие ночного снижения АД;
• наличие микроальбуминурии и других признаков нефропатии;
• наличие сердечной недостаточности;
• метеонестабильность с резкими колебаниями атмосферного давления.
Применение фиксированной комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом следует ограничивать в периоды экстремально жаркой погоды и в других случаях, сопровождающихся значительной потерей жидкости и электролитов. При этих ситуациях значительно снижается значимость исследования диуреза и для оценки водного баланса должно применяться измерение веса пациента.
Антигипертензивный эффект фиксированной комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом может быть повышен за счет дополнительного назначения блокатора кальциевых канала амлодипина.

Литература
1. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. Рациональная Фарма­ко­терапия в Кардиологии 2008;(1–2):2–76
2. Мухин Н.А., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно–сосудистой системы и почек. Тер архив 2004; 6: 39–46
3. Opie LH. Angiotensin–converting enzyme inhibitors: scientific basis for clinical use. John Wiley & Sons: New York, 1992.
4. Джаиани Н.А. Кардиопротективные и нефропротективные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Русский медицинский журнал. 2005; 27: 1858–1863
5. Кутишенко Н.П.,Марцевич С.Ю. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл:особенности применения в кардиологии. Атмосфера 2007;(2):2–5.
6. Савенков М.П.,Иванов С.Н.,Боцоева М.А.,Михайлусова М.П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибиторов АПФ. Гедеон Рихтер в СНГ 2001;4(8):27–30.
7. Кисляк О.А. Ингибитор АПФ лизиноприл в лечении пожилых пациентов с изолированной систолической и систоло–диастолической артериальной гипертензией. Лечебное дело 2007;(2):2–7.
8. Ощепкова Е.В. Возможности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (Диротон) в лечении больных артериальной гипертонией с сопутствующей патологией печени. Атмосфера.Кардиология 2007;(3):1–4.
9. Савенков М.П., Кириченко А.В., Иванов С.Н., и соавт. Сезонная коррекция антигипертензивной терапии. Consilium Medicum.2008,т.10, №5 с.17–20
10. Кобалава, Ж. Д. Лечение артериальной гипертонии: диуретики. Русский медицинский журнал. 2000; Том 8, № 4, с. 15–18.
11. Кобалава Ж.Д,.Виллевальде С.В Диуретики – краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. Consilim medicum. т. 11 Том № 4, с. 24–27
12. Pool J.L.,Gennari J.,Goldstein R. e.a. Controlled multicenter study of the antihypertensive effects of lisinopril, hydrochlorthiazide and lisinopril plus hydrochlorthiazide in the treatment of 349 patients with mild to moderate tssential hypertension. J.Cardiovasc.Pharmacol. 1987 9(suppl.3) S 36–54
13. Leduc J.J., Madonna O., Grossin V. Avaluation of lisinopril –hydrochlorthizide combination in mild to moderate hypertension. Therapie 1994 49(1) 17–22
14. Mancia G., Grassi G. Antihypertensive effects of combined lisinopril and hydrochlortiazide in elderly patients with systolic hypertension: results of multicenter trial. J.Cardivasc.Pharmacol. 1997, 30(5) 548–553
15. Савенков М.П., Кириченко А.В., Борщевская М.В., Иванов С.Н. Индивидуальный подбор диуретической терапии с помощью комбинированного мониторирования диуреза и артериального давления у больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2009; №6, стр.19–24.