Место антагонистов кальция в современной кардиологии.Препараты группы антагонистов кальция (АК) занимают одно из ведущих мест в мире по частоте назначения и продажам среди как кардиологических средств, так и лекарственных препаратов в целом (IMS data, 2Q2010 MAT, retail, Russia). Широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой антигипертензивной и антиангинальной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью [1].
Группа АК весьма неоднородна по своему составу. В зависимости от химической структуры, обусловливающей сродство с рецепторами гладкой мускулатуры сосудов, синоатриального и антриовентрикулярного соединений, АК подразделяются на бензотиазепины (дилтиазем), фенилалкиламины (верапамил), оказывающие выраженное влияние на проводящую систему сердца, и дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин, лерканидипин, никардипин, нислодипин, исрадипин), действующие преимущественно на уровне гладкомышечных стенок артерий. Бензотиазепины и фенилалкиламины часто объединяют в одну подгруппу – негидропиридиновые АК, или АК с пульс–урежающим действием, так как они обладают отрицательным хроно– и инотропным эффектами, снижают атриовентрикулярную проводимость. Производные дигидропиридина проявляют высокую тропность к гладкомышечным клеткам сосудов и обладают выраженным вазодилатирующим эффектом [2].
Термин «антагонисты кальция» был впервые предложен в 1969 г. немецким ученым A. Flekenstein, ему же вместе с T. Goldfraind принадлежит первенство в разработке и развитии концепции «кальциевого антагонизма». Общим свойством всех представителей АК является способность обратимо блокировать медленные кальциевые каналы, что не меняет концентрацию ионов кальция в плазме, однако снижает содержание этих ионов внутри клетки, поэтому более точное название препаратов этого класса – блокаторы медленных кальциевых каналов, однако наименование «антагонисты кальция» более распространено.
АК используются в клинической практике около четырех десятков лет. Первым АК, нашедшим клиническое применение, стал верапамил, синтезированный в 1959 г. Первоначально ему приписывали свойства β–адреноблокатора (БАБ), и лишь в 1964 г. было впервые доказано, что верапамил способен ингибировать процессы возбуждения и сокращения, вызванные ионами кальция. В 1967 г. в Германии был синтезирован еще один АК – нифедипин, а в самом начале 1970–х гг. в Японии – дилтиазем. Публикация в 1996–м результатов известного мета–анализа Furberg C.D. и соавт., продемонстрировавшего увеличение смертности пациентов с артериальной гипертонией (АГ) при приеме нифедипина короткого действия, едва не поставило точку в истории всех дигидропиридиновых АК [3]. Однако результаты крупных рандомизированных многоцентровых исследований, составляющих базу медицины, основанной на доказательствах, подтвердили высокую эффективность и безопасность пролонгированных дигидропиридиновых АК при целом ряде сердечно–сосудистых заболеваний. В настоящее время ниша, занимаемая АК в клинической практике, достаточно обширна, и существует целый ряд показаний, при которых рекомендуемым препаратом для лечения является АК.
Амлодипин – современный
дигидропиридиновый АК
Амлодипин – один из наиболее изученных и широко применяемых в клинической практике АК дигидропиридинового ряда. Это утверждение основано на большой доказательной базе препарата – результатах крупных рандомизированных клинических исследований с амлодипином.
Дигидропиридиновый АК амлодипин быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, которая составляет 64–90%. Амлодипин связывается с белками плазмы, достигая максимальной концентрации в крови через 6–12 ч после приема препарата. Метаболи­зи­руется амлодипин в печени, причем за счет относительно невысокой скорости метаболизма препарат имеет большой период полувыведения, равный 30–50 ч, что обеспечивает пролонгированное действие данного дигидропиридинового АК. Неактивные метаболиты амлодипина выводятся преимущественно с мочой. Нарушение функций почек практически не влияет на фармакокинетику амлодипина. При заболеваниях печени период полувыведения амлодипина может существенно увеличиваться: в этих случаях доза препарата должна быть уменьшена. Постоянная концентрация амлодипина в крови достигается на 7–8–е сутки ежедневного приема препарата [2].
Амлодипин с 1992 г. применяется в качестве антигипертензивного и антиангинального препарата. Блоки­руя ток ионов кальция через медленные каналы преимущественно гладкомышечных клеток сосудов, амлодипин уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость сердца (тропность амлодипина к гладкомышечным клеткам сосудов превышает сродство препарата к кардимиоцитам в 80 раз). Амлодипин не влияет на проводимость синусового узла и внутрисердечную проводимость. Показаниями для применения амлодипина, как и других дигидропиридиновых АК, в первую очередь являются АГ и стабильная стенокардия напряжения. Это находит отражение в клинических рекомендациях ведущих мировых сообществ кардиологов [4–6]. Снижение АД при применении амлодипина не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития антигипертензивного эффекта, в результате которого не происходит увеличения выброса катехоламинов, а также активации ренин–ангиотен­зин–альдостероновой системы (РААС). В этом заключается важное преимущество амлодипина перед другими АК (верапамилом, фелодипином), использование которых приводит к активации и симпатоадреналовой системы и РААС. Антиангинальный эффект амлодипина обусловлен в основном его артериолодилатирующим действием, приводящим к увеличению доставки кислорода к сердечной мышце. Кроме того, несомненными преимуществами амлодипина являются доказанная антиатеросклеротическая эффективность препарата, способность благоприятно влиять на агрегацию тромбоцитов, метаболическая нейтральность, возможность его использования у беременных. Основные побочные эффекты амлодипина являются следствием его вазоселективности (отеки лодыжек, покраснение лица), нерезко выражены и часто исчезают при длительном приеме.
Амлодипин при АГ
В последних рекомендациях по лечению АГ пролонгированные АК относят к препаратам первой линии [5,6]. Механизм антигипертензивного действия АК заключается в блокаде входа ионов кальция по медленным кальциевым каналам в мышечные клетки сосудов, что приводит к расширению артерий, снижению общего периферического сопротивления сосудов и постнагрузки на сердце, понижению АД [2].
При АГ амлодипин вызывает отчетливое снижение систолического и диастолического АД, не уступая по эффективности другим основным антигипертензивным препаратам как из класса АК, так и из других классов. Как правило, антигипертинзивный эффект достигается при назначении 5 мг амлодипина (при однократном приеме), однако у некоторых больных он является достаточным и при использовании 2,5 мг. Если эффект 5 мг препарата является недостаточным, дозу амлодипина увеличивают до 10 мг.
В исследовании TOMHS, в котором сравнивалась эффективность основных классов антигипертензивных препаратов у больных мягкой АГ, амлодипин продемонстрировал такую же эффективность, как и БАБ, диуретики, иАПФ и α–адреноблокаторы [7]. При этом наибольшая приверженность назначенному лечению была выявлена именно при назначении амлодипина.
В крупномасштабном исследовании ALLHAT проводилось изучение частоты смертельной ишемической болезни сердца (ИБС) и несмертельных инфарктов миокарда (ИМ) у пациентов, леченных хлорталидоном, амлодипином, лизиноприлом или доксазозином. Лечение доксазозином было прекращено досрочно в связи с большим количеством случаев застойной сердечной недостаточности у пациентов данной группы. Отличий между остальными исследуемыми препаратами по частоте выявления конечных точек исследования не было. Наименьшая частота инсультов была зарегистрирована в группе амлодипина, однако отличия между амлодипином и хлоталидоном были статистически незначимыми. По результатам исследования АК амплодипин был признан препаратом первого ряда в лечении АГ наряду с тиазидным диуретиком хлорталидоном и ингибитором АПФ лизиноприлом [8].
В проспективном многоцентровом исследовании VALUE приняли участие более 15 тыс. пациентов с АГ и другими сердечно–сосудистыми факторами риска (са­харный диабет, курение, гиперхолестеринемия, ги­пер­трофия левого желудочка, протеинурия и сывороточный креатинин более 1,7 мг/дл). Проводилось сравнительное изучение блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА II) валсартана и АК амлодипина по влиянию на сердеч­но–сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ высокого риска. Результаты исследования продемонстрировали более высокую антигипертензивную эффективность амлодипина, отмеченную на протяжении всего исследования. К концу исследования АД снизилось на 17,3/9,9 и 15,2/8,2 мм рт.ст. в группах амлодипина и валсартана соответственно (р<0,0001). По влиянию на первичную комбинированную конечную точку – сердеч­но–сосудистую заболеваемость и смертность – различий между препаратами выявлено не было (р=0,71 и р=0,90 соответственно). В группе амлодипина отмечено существенное (на 19%), статистически значимое снижение риска ИМ (р=0,02), отмечена тенденция к менее частому развитию фатальных и нефатальных инсультов в сравнении с валсартаном. В группе валсартана выявлен существенно меньший риск развития новых случаев сахарного диабета (на 23%, р<0,0001), а также отмечена тенденция, которая появилась через 2 года терапии валсартаном, к снижению частоты хронической сердечной недостаточности (ХСН) (р=0,12) [9].
Результаты международного клинического рандомизированного исследования ASCOT–BPLA показали, что антигипертензивная терапия основанная на комбинации АК амлодипина и ингибитора АПФ периндоприла, снижает смерть от ИБС и частоту нефатальных ИМ (первичная конечная точка) на 10% по сравнению с комбинацией БАБ атенолола и диуретика хлорталидона, различие, однако, не достигло статистической значимости (р=0,1052). Терапия, основанная на амлодипине, была более эффективной в снижении относительного риска общей смертности (р=0,0247), сердечно–сосудистой смертности (р=0,001), коронарных исходов (р=0,007), других сердечно–сосудистых исходов (р<0,0001), фатальных и нефатальных мозговых инсультов (р=0,0003) по сравнению с группой атенолола. Был зарегистрирован более выраженный антигипертензивный эффект комбинации амлодипина с периндоприлом [10].
В исследовании АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) было выявлено, что антигипертензивный эффект амлодипина не зависит от расы, однако более выражен у женщин, людей старше 65 лет. Препарат хорошо переносится пациентами с АГ I–II степени, а самым частым побочным эффектом является небольшая отечность ног, характерная для дигидропиридиновых АК: расширение сосудов приводит к повышению капиллярного гидростатического давления, что способствует фильтрации жидкости в ткани; процессы ауторегуляции капиллярного кровотока и дренажа лимфы также являются кальцийзависимыми и поэтому ингибируются антагонистами кальция [11]. При появлении выраженных отеков на фоне приема дигидропиридиновых АК, в том числе амлодипина, наиболее эффективной мерой является снижение дозы препарата вплоть до его отмены. В ряде случаев при длительной терапии отеки могут самостоятельно уменьшаться.
По данным Osterloh и соавт., отеки при лечении амлодипином незначительны и довольно редко становятся причиной прекращения лечения. Появление отеков зависит от дозы препарата: при дозе 10 мг/сут. они наблюдаются у 10% больных, а при дозе 5 мг/сут. гораздо реже [12].
Амлодипин при стабильной
стенокардии напряжения
Дигидропиридиновые пролонгированные АК эффективны и безопасны у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Общими показаниями к применению АК у больных ИБС являются профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы, включая вазоспастическую cтенокардию [2,4]. Эти характеристики класса препаратов, безусловно, ставят АК в более выгодные позиции в лечении стабильной стенокардии. В соответствии с рекомендациями Европей­ско­го общества кардиологов (2006) АК являются обязательным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – как в виде монотерапии (в случае противопоказаний к БАБ), так и в виде комбинированной терапии в сочетании с БАБ. АК доказано уменьшают частоту приступов стенокардии и повышают переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией. Наиболее рациональной является комбинация производных дигидропиридиновых АК с БАБ. Высокий коронаролитический эффект и рефлекторная тахикардия дигидропиридиновых АК антагонистичны и компенсируют возможные неблагоприятные эффекты ББ: возможное снижение коронарного кровотока, угнетение сократимости миокарда, выраженную брадикардия. По эффекту такая комбинация достоверно отличается от монотерапии АК и БАБ в аналогичных эффективных дозах [2,4].
Амлодипин дает отчетливый антиангинальный эффект, что является следствием уменьшения ишемии миокарда во время физической нагрузки и выражается в увеличении переносимости физической нагрузки, уменьшении числа приступов стенокардии, снижении потребности в приеме нитратов короткого действия. Антиангинальное действие амлодипина не уступает таковому других антиангинальных препаратов, в первую очередь нитратов и БАБ. Анти­ише­ми­ческое действие амлодипина у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения было продемонстрировано в исследовании CAPE [13]. В нем было показано, что при назначении амлодипина наблюдается существенное уменьшение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда в сравнении с плацебо, причем это действие амлодипина продолжается в течение суток. Перено­симость амлодипина, по данным исследования CAPE, практически не отличается от переносимости плацебо.
Однако в исследовании CAPARES (Coronary Angio­plasty Amlodipine in Restenosis Study) был обнаружен благоприятный эффект амлодипина, назначаемого до и после операции стентирования коронарных артерий у больных ИБС. В исследовании приняли участие 635 пациентов, рандомизированных в группу амлодипина и принимавших препарат в дозе 5 мг/сут. в течение 2 нед. до операции стентирования, в дозе 10 мг/ сут. – в течение 11 дней после оперативного вмешательства, и в группу плацебо. Комбинированная конечная точка (смерть, ИМ, операция АКШ или повторное стентирование) была зарегистрирована в 9,4% случаев в группе амлодипина и в 14,5% случаев – в группе плацебо (р=0,049) [14].
В исследованиях CAMELOT (Comparison of Amlodipi­ne vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), в котором изучалось влияние амлодипина, эналаприла в сравнении с плацебо на прогноз у больных стенокардией напряжения с нормальным АД [15], не было получено подтверждения благоприятного влияния амлодипина на прогноз у таких больных.
Короткодействующие дигидропиридиновые АК приводят к увеличению числа сердечно–сосудистых событий и не рекомендованы больным нестабильной стенокардией напряжения и острым коронарным синдромом [16]. Однако и пролонгированные дигидропиридиновые АК не рекомендуется назначать при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда.
Амлодипин при заболеваниях
периферический артерий
Доказанная способность современных дигидропиридиновых АК тормозить рост атеросклеротических бляшек делает эти препараты основными для лечения АГ и стабильной стенокардией напряжения у больных с признаками атеросклероза периферических артерий (перемежающейся хромотой, атеросклерозом сонных артерий).
По результатам проспективного рандомизированного исследования PREVENT было выявлено, что применение амлодипина по сравнению с плацебо приводит к замедлению прогрессирования атеросклероза сонных артерий (p=0,0007), снижает частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии на 33% (p=0,02) и частоту оперативных вмешательств на коронарных сосудах (АКШ и ТКА) на 42% (p=0,002) [17].
Данные подисследования NORMALISE свидетельствуют о том, что применение амлодипина замедляет прогрессирование атеросклероза у пациентов с исходным САД выше среднего. При внутрисосудистом ультразвуковом исследовании с оценкой объема атеросклеротической бляшки было выявлено изменение в % объема атеромы –2,3% в группе амлодипина (p<0,001), –0,8% – в группе эналаприла (p=0,2 недостоверно), и –0,2% – в группе плацебо (p=0,76 недостоверно) [18].
По данным медицины, основанной на доказательствах, не выявлено влияния АК дигидропиридинового ряда на прогноз у больных хронической ИБС. Однако, учитывая благоприятное воздействие АК на процессы атеросклероза, необходимо проведение дополнительных долгосрочных исследований препаратов этого класса.
Амлотоп: характеристика препарата
Все современные препараты подразделяются на две группы – оригинальные и дженерические (копированные). Известно, что на российском фармацевтическом рынке преобладают дженерические лекарственные препараты. Так, в России удельный вес дженериков составляет около 80%. Использование дженериков позволяет значительно снизить затраты на лечение, т.к. важным преимуществом дженериков является их более низкая стоимость, однако при этом данные о сопоставимости клинического эффекта большинства дженериков и оригинального препарата отсутствуют. Для регистрации дженериков в России обязательна оценка соответствия количественного и качественного состава, физико–химических свойств и фармакокинетической эквивалентности дженерических и оригинальных препаратов. Между тем в России достаточно редко проводятся сравнительные исследования клинического эффекта оригинального и дженерического препаратов, еще реже – клинические исследования с мониторингом концентраций, которые способны значительно повышать информативность клинического исследования. Вот почему так важны ограниченные, правильно спланированные клинические исследования, посвященные сравнительному изучению эффективности и безопасности новых дженериков и оригинальных препаратов [19].
В последнее время на российском рынке появились многочисленные дженерические препараты амлодипина, что позволяет расширить применение эффективного и безопасного препарата в силу более предпочтительного фармакоэкономического профиля. Дженери­ческий препарат Амлотоп (ЗАО «Макиз–Фарма», Рос­сия), по сведениям аналитической компании Com­con Pharma, Medi–Q, в 2010 г. занял лидирующую позицию по продажам среди других препаратов АК. В 2004 г. на базе кафедры клинической фармакологии РГМУ (зав. кафедрой д.м.н. проф. Ю.Б. Белоусов) было выполнено сравнительное фармакокинетическое исследование, в котором было выявлено, что дженерический препарат амлодипина Амлотоп и инновационный биоэквивалентны.
Заключение
Согласно современным рекомендациям, препараты амлодипина показаны больным АГ, стабильной стенокардией напряжения, особенно при сочетании этих заболеваний, пожилым пациентам с изолированной систолической АГ, сочетанием АГ и ИБС (стенокардией напряжения, вазоспастической стенокардией), гипертрофией левого желудочка, поражением периферических артерий. Метаболическая нейтральность АК амлодипина позволяет рекомендовать препарат также больным метаболическим синдромом или сахарным диабетом (СД), кроме того, результаты крупных рандомизированных исследований (ALLHAT, ASCOT) свидетельствуют об уменьшении числа новых случаев СД при терапии амлодипином. Учитывая современную социально–экономическую ситуацию в РФ, на рынке лекарственных препаратов в нашей стране преобладают и в дальнейшем будут доминировать дженерические препараты, что подтверждают и данные о продажах амлодипина, в которых ведущую позицию занимает дженерик амлодипина Амлотоп (ЗАО «Макиз–Фарма»). Выбирая препарат среди дженериков одного класса, врач прежде всего должен отдавать предпочтение тем препаратам, с которыми были проведены клинические исследования, подтвердившие эффективность и безопасность дженерика.

Литература
1. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения // Кардиология. 1998. 2. С. 66–73
2. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. 1528 с.
3. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Ciculation 1995; 92: 1326–1331.
4. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris. Eur Heart J 2006; 27(11): 1341–1381
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42: 1206–52.
6. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25(6): 1105–87.
7. Leibson P.R., Grandits G.A., Diazumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional–hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertention Study (TOMHS). Circulation, 1995; 91: 698–706.
8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981–97
9. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31
10. Dahlof B., Sever P.S, Poulter N.R. et al. for the ASCOT Investigatоrs. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet, 2005; 366: 895–906.
11. Kloner RA, Sowers JR, DiBona GF et al. Sex– and age–related antihypertensive effects of amlodipine. Am J Cardiol 1996; 77: 713–22
12. Osterloh IH. An update on the safety of amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol. 1991; 17 Suppl 1: 65–8. Review
13. Detry J.M Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE) trial. Methodology, safety and toleration. Cardiology, 1994; 85. Suppl 2: 24–30.
14. JOrgensen B, Simonsen S, Endresen K. et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2000; 35: 592–9
15. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–25
16. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of miocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620–625
17. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–10
18. Nissen SE et. al. The CAMELOT/NORMALISE study. JAMA, 2004, 18: 2217–2226
19. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваскуляр. тер. и профилактика 2004; 4: 77–82.