Артериальная гипертензия (АГ) остается самым частым сердечно–сосудистым заболеванием (ССЗ), распространенность которого в нашей стране превышает 39% [1]. Рост смертности от сердечно–сосудистых заболеваний и низкая продолжительность жизни определяют высокую социальную значимость проблемы лечения АГ. Будучи основным модифицируемым фактором риска заболеваний сердца, сосудов и почек и одним из принципиально важных триггеров сердечно–сосудистого и почечного континуумов, АГ расценивается сегодня как болезнь, определяющая величину сердечно–сосудистой и отчасти почечной смертности как в национальном, так и в мировом масштабах [2].
Существует линейная зависимость между уровнем артериального давления (АД) и риском развития осложнений: чем выше АД, тем больше вероятность развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической почечной недостаточности (ХПН). Поэтому первостепенной задачей в лечении АГ является снижение артериального давления (АД) до целевых уровней. Фрамингемское исследование достоверно показало, что даже уровень АД 130–139/85–89 мм рт.ст. обеспечивает двукратное увеличение риска сердечно–сосудистых событий по сравнению с таковым при уровне АД ниже 120 и 80 мм рт.ст. [2].
Несмотря на то, что разработка и внедрение в широкую практику высокоэффективных препаратов сделали АГ одним из самых модифицируемых факторов риска развития ССЗ, лишь небольшая часть пациентов с АГ лечится эффективно. Так, в России частота достижения целевого уровня АД составляет 21,5% [3]. Причинами низкой эффективности антигипертензивной терапии являются неправильный выбор тактики ведения больного и низкая приверженность пациентов к лечению. Наиболее сложно подобрать адекватную терапию больным с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений.
Результаты множества проспективных рандомизированных клинических исследований антигипертензивной терапии убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии. Так, в исследовании HOT, считающемся сегодня классическим, на момент включения 59% пациентов получали монотерапию, тогда как через 3,2 года один препарат принимали лишь 32% пациентов. При этом отмечалась четкая зависимость между величиной целевого диастолического АД (ДАД) и частотой комбинированной терапии. Для достижения ДАД < 90 мм рт.ст. комбинированная терапия потребовалась в 63% случаев, ДАД < 85 мм рт.ст. — в 68% случаев, а для ДАД < 80 мм рт. ст. – в 74% случаев (причем средняя величина ДАД в этой группе составила 81 мм рт.ст., то есть цель так и не была достигнута) [4]. Аналогичные результаты были получены и в других работах. В исследовании SHEP число больных, получавших комбинированную антигипертензивную терапию, составило 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, STOP–Hypertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%. [5–7] Необходимость применения нескольких препаратов для достижения целевого АД подтверждает и реальная клиническая практика. По результатам отечественной фармакоэпидемиологической программы ПИФАГОР II, 82% больных АГ принимают более одного препарата и среднее количество антигипертензивных препаратов составляет 1,72 на 1 пациента [8]. Более выраженный эффект комбинированной терапии имеет рациональное объяснение, когда комбинируемые препараты обладают различными механизмами действия. Комбинированная антигипертензивная терапия в наибольшей степени решает проблему мультифакторности АГ. Применение препаратов разных классов позволяет воздействовать на несколько звеньев патогенеза АГ – активацию ренин–ангиотензин–альдостероновой и симпато–адреналовой систем, нарушение функции эндотелия и почек, гипертрофию миокарда и сосудистой стенки [1]. Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения доз препаратов. В исследовании STRATHE было показано, что использование комбинированной терапии с самого начала лечения АГ позволяет достичь максимального желаемого эффекта [9]. Комбинированная терапия имеет следующие преимущества: • усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия лекарств на патогенетические механизмы развития АГ; • уменьшение частоты побочных эффектов. Это достигается за счет меньших доз комбинируемых препаратов, кроме того большинство рациональных комбинаций обеспечивают взаимную нейтрализацию нежелательных эффектов; • обеспечение наиболее эффективной защиты органов–мишеней и уменьшение риска сердечно–сосудистых осложнений; • увеличение частоты достижения целевых уровней артериального давления. В настоящее время наиболее рациональными сочетаниями антигипертензивных препаратов считаются: – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) + диуретик; – блокатор рецепторов ангиотензина (БРА) + диуретик; – иАПФ + антагонист кальция (АК); – БРА + АК; – дигидропиридиновый АК + бета–адреноблокатор (β–АБ); – недигидропиридиновый АК + диуретик. Одним из недостатков комбинированной терапии АГ является усложнение режима и повышение стоимости лечения, так как пациент должен принимать, как минимум, два лекарственных препарата, кратность назначения которых может быть различной. Исполь­зо­вание фиксированных комбинаций позволяет нивелировать эту проблему. Фиксированные комбинации снижают количество принимаемых таблеток и способствуют повышению приверженности пациентов к лечению. К несомненным достоинствам фиксированных комбинаций относятся: простота назначения и титрования доз; уменьшение частоты нежелательных явлений; снижение стоимости лечения, так как фиксированные комбинации всегда дешевле, чем соответствующие лекарственные препараты, назначенные по отдельности [1]. Все это приводит к увеличению числа респондеров («ответчиков») и уменьшению частоты побочных эффектов. Однако сторонники «произвольных» комбинаций антигипертензивных препаратов считают, что использование фиксированных комбинаций не позволяет индивидуализировать фармакотерапию конкретного пациента и сужает возможность терапевтического маневра врача. Наличие фиксированных комбинаций с различными дозами составляющих позволяет решить и эту проблему. Наиболее часто в нашей стране применяются фиксированные комбинации иАПФ с диуретиком. В настоящее время в арсенале врачей имеется большое количество различных комбинаций препаратов, в том числе включающих тиазидный диуретик (ТД) в малой дозе. Между тем достаточно долго существовало мнение, касающееся спорных аспектов применения ТД как при монотерапии, так и при комбинированной терапии АГ [10]. Комбинация иАПФ и ТД является одной из наиболее привлекательных и обоснованных. Этим препаратам свойственно синергичное действие прежде всего в отношении снижения АД. Рациональность комбинации иАПФ и ТД обеспечивается одновременным влиянием препаратов на разные прессорные системы и подавлением активации контррегуляторных механизмов, неизбежно развивающейся при использовании одного антигипертензивного препарата. Так, натрийуретическое действие ТД способствует компенсаторному повышению активности РААС. Добавление иАПФ позволяет преодолеть активацию РААС и таким образом усиливает эффективность ТД [11]. С другой стороны, известно, что иАПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ. Некоторое усиление активности РААС на фоне приема ТД усиливает действие иАПФ [12]. Способность ТД повышать уровень мочевой кислоты и глюкозы нивелируется при одновременном назначении с иАПФ [13,14]. Добавление диуретика к иАПФ способствует уменьшению дозы иАПФ, а значит, антигипертензивный эффект обеих составных частей комбинации следует признать синергичным. Концепция комплексной модификации риска у больных АГ подразумевает, помимо собственно снижения АД, также и воздействие на механизмы поражения органов–мишеней на различных этапах сердечно–сосудистого и ренального континуумов. В этом отношении комбинация иАПФ и ТД выглядит весьма привлекательно. Совместное применение иАПФ и ТД обладает мощным органопротективным действием. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) является независимым фактором риска у больных АГ. иАПФ остаются лидерами по способности вызывать регресс ГМЛЖ, поскольку именно активация тканевого звена РААС является центральным патогенетическим механизмом в развитии ГМЛЖ [1]. В исследовании ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) изу­чалось влияние лизиноприла и амлодипина на массу миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у пожилых больных АГ, не получавших антигипертензивной терапии. Через 2 года лечения было обнаружено достоверное и значимое уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 27 г/м2 в группе лизиноприла [15]. Следовательно, совместное применение лизиноприла и гидрохлоротиазида является эффективной комбинацией для лечения больных АГ с ГМЛЖ. иАПФ являются основной группой нефропротективных средств. Результаты клинических исследований доказали, что назначение лизиноприла больным сахарным диабетом (СД) 2 типа улучшает показатели азотвыделительной функции почек, уменьшает экскрецию белка с мочой и снижает смертность больных ХПН [16]. Кроме того, у больных АГ и СД 2 типа при приеме лизиноприла наблюдалось снижение уровня гликозилированного гемоглобина и липидов крови. В исследовании EUCLID была доказана способность лизиноприла замедлять развитие и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии у больных СД I типа. При этом наибольшие нефропротективные свойства препарата проявлялись на стадии микроальбуминурии (МАУ). По завершении 2–летнего периода наблюдения у больных, получавших лизиноприл, отмечалось достоверное снижение альбуминурии на 18,8%, а МАУ на 49,7% [16]. ТД обладают нефропротективными свойствами в меньшей мере, чем иАПФ. Совместное применение иАПФ и ТД обладает значительным нефропротективным потенциалом и может быть рекомендовано больным ХПН. Применение комбинации иАПФ и ТД позволяет снизить частоту побочного действия препаратов. Неблаго­приятные метаболические сдвиги, имеющие место при монотерапии ТД: увеличение инсулинорезистентности, развитие гипокалиемии и гипомагниемии, увеличение содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, нивелируются при уменьшении дозы диуретиков и при совместном назначении с иАПФ [14]. В качестве примера рассмотрим комбинацию лизиноприла (иАПФ) и гидрохлоротиазида (ТД) – Ко–Диротон (фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»). Эффективность и безопасность комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида была изучена в работе Leduc J.J. (1994 г.) [17]. В исследование были включены 505 больных с умеренной АГ. Пациенты I группы для лечения АГ получали лизиноприл в дозе 40 мг в сутки, больные II группы принимали комбинацию лизиноприла 20 мг в сутки и гидрохлоротиазида 12,5 мг. Целевые значения АД были достигнуты у 45% больных, получавших монотерапию лизиноприлом, и у 82% пациентов при использовании комбинированной терапии [17]. Авторы сделали вывод, что комбинация лизиноприла с гидрохлоротиазидом является эффективным антигипертензивным препаратом. В мультицентровом исследовании Mancia G. и Grassi G. проводилось изучение эффективности и безопасности комбинации лизиноприла в дозе 20 мг с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг [18]. В исследование были включены 405 больных пожилого возраста с тяжелой степенью артериальной гипертензии: среднее значение систолического АД (САД) составило 179,63±9,4 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) 83,63±5,4 мм рт.ст. соотвественно. Через 6 недель лечения большинство пациентов достигли целевых значений АД, при этом наблюдалось снижение САД на 19,63±0,9 мм рт.ст., ДАД на 9,93±0,09 мм рт.ст. Неблагоприятных побочных эффектов не наблюдалось [18]. В работе Рябихина Е.А. и Можейко М.Е. (2009 г.) проводилось изучение влияния комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом на морфофункциональные параметры левого желудочка, эластические свойства магистральных артерий и качество жизни больных АГ. В исследование было включено 30 больных АГ I–III степени. Через 12 недель лечения отмечалось снижение АД с 161,8±18,6/93,9±8,9 мм.рт.ст. до 137,3±12,2/84,1±6,5 мм рт.ст. Наблюдалась тенденция к обратному развитию ГМЛЖ и улучшению эластических свойств сосудов. В заключении авторы отметили нейтральность комбинации лизиноприла с гидрохлоротиазидом в отношении углеводного и липидного обмена [19]. Таким образом, фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида (Ко–Диротон) представляет собой эффективный антигипертензивный препарат. Хорошая переносимость и органопротективные свойства компонентов препарата позволяют рекомендовать данную комбинацию для лечения широкого круга пациентов АГ. Литература 1. ESH–ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension.// J Hypertension 2007; 25: 1105–87. 2. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Kannel WB, Levy D. Assessment of frequency of progression to hypertension in non–hypertensive participants in the Framingham Heart Study: a cohort study.// Lancet, 2001; 358:1682–1686. 3. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. // Российский кардиологичекий журнал 2006; 4: 45–50. 4. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. // Lancet 1998; 351:1755–1762. 5. SHEP Cooperative Research GroupPrevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA 1991; 265: 3255–64. 6. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. // Lancet 2002; 359: 995–1003. 7. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).// JAMA 2002; 288: 2981–97. 8. Белоусов Ю.Б., Шляхто Е.В., Леонова М.В. и др. Окончательные результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в РФ// артериальная гипертензия, 2004, том 10, №4, стр. 5–8. 9. Managing hypertension in high–risk patients: lessons and promises from the STRATHE and ADVANCE trials.// J Hypertens Suppl. 2006 May;24(3):S19–27 10. Недогода С.В. Тиазидсодержащие антигипертензивные комбинации: миссия выполнена. Русский медицинский журнал 2009; 8 (347):528–533. 11. Opie LH Combination Drug Therapy for Hypertension. Lippincot–Raven Publishers. 1997. p.35–42. 12. Veterans Administration Cooperative Study Group on Abtihypertensive Agents. Captopril: evaluation of low doses and the addition of diuretic for the treatment of mild and to moderate hypertension. Clin Sci 1982; 14:127–131. 13. Weinberger MH. Comparison of captopril and hydrochlorothiazide alone and in combination in mild to moderate essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1982; 14:127–131. 14. Scholze J, Group for the East Fermany Collabopative Trial. Short report; ramipril and hydrochlorothiazide combination therapy in hypertension: a clinical trial of factorial design.J Hypertens 1993; 11:217–221. 15. Leduc JJ, Madonna O, Gressen V. Evaluation du lisinopril et de assotiation lisinopril–hydrochlorothiazide dans hypertension arterielle legede a moderee. Therapie 1994; 49:17–22. 16. Mancia G, Grassi G. Antihypertensive of combined lisinopril and hydrochlorothiazide in elderly patients with systodiastolic or systolic hypertension: results of multicenter trial. J cardiovascular Pharm 1997; 30:548–553. 17. Рябихин Е.А., Можейко М.Е. Органопротективные эффекты фиксированной комбинации ингибитора ангиотензин–превращающего фермента лизиноприла и диуретика гидрохлоротиазида. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2009; 6:25–28.