С.Ю.Марцевич. ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины. Кафедра доказательной медицины Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова.

В самом конце июня 2010 г. Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация кардиологов издали совместный документ для практических врачей, предупреждающий о возможности неэффективного лечения одним из самых широко используемых в настоящее время антиагрегантов – клопидогрелем [1]. Этот препарат, относящийся к группе тиенопиридинов, обладает выраженным антиагрегантным действием и назначается, как правило, в комбинации с аспирином (так называемая двойная антиагрегантная терапия). Он фактически стал стандартом лечения у больных с высоким риском тромботических осложнений, в первую очередь во время и поле острого коронарного синдрома, а также после проведения инвазивных коронарных вмешательств с установкой стентов. В настоящее время клопидогрель принимает огромное количество больных, уже в 2006-2008 гг. он занимал третье место по объему продаж среди всех лекарств в США. Учитывая огромный авторитет Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов не только в США, но и во всем мире, можно только догадываться, к каким последствиям приведет знакомство с этим документом практических врачей и принимающих клопидогрель пациентов.

Фактически цитируемый документ стал комментарием к внесенному FDA в марте 2010 г. исправлению в инструкцию по применению клопидогреля. Поводом для этого, как ни странно, послужило небольшое исследование, выполненное на 40 здоровых добровольцах, продемонстрировавшее увеличенную агрегацию тромбоцитов у лиц с генетически детерминированной нарушенной функцией фермента CYP2C19, превращающего клопидогрель в фармакологически активное вещество. Эта инструкция информирует врачей и больных, которым назначается антиагрегантная терапия клопидогрелем, о возможной неэффективности этого препарата вследствие особенностей его метаболизма у лиц с генетически измененными ферментами, превращающими клопилогрель, и советует в таких случаях либо назначать вместо клопидогреля другие антиагреганты, либо назначать клопидогрель в увеличенных дозах (как нагрузочных, так и разовых), отмечая, однако, что хотя такая схема лечения и усилит антиагрегантное действие препарата, нет никаких подтверждений тому, что она даст благоприятный долговременный результат в отношении влияния на исходы заболевания.

Документ Американской ассоциации кардиологов достаточно подробно комментирует решение FDA и анализирует многочисленные имеющиеся на сегодняшний день доказательства возможной неэффективности клопидогреля. Действительно, дополнительный анализ результатов ряда крупных рандомизированных контролируемых исследований, а также ряда крупных когортных исследований дает основания выделить подгруппы больных, у которых применение клопидогреля не предотвращает тромботических осложнений. Так, например, субисследование, проведенное в рамках известнейшего исследования TRITON-TIMI 38, отметило увеличение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у больных с CYP2C19*2 полиморфизмом, получающих клопидогрель, на 53% (по сравнению с больными без полиморфизма).

Обсуждается вопрос, реально ли в настоящее время выявлять больных с особенностями метаболизма клопидогреля, которые могут оказаться в дальнейшем нечувствительны или малочувствительны к терапии клопидогрелем. Одним из путей является проведение генотипирования у всех больных, которым назначается клопидогрель, с целью выявления лиц с так называемым генетическим полиморфизмом. Эта проблема неоднократно обсуждалась и ранее [2]. Очевидно, что предсказательная точность такого теста в настоящее время не ясна, как не ясна и возможность его широкого применения в практической медицине. Кроме того, генотипирование не решит проблему еще и потому, что генетический полиморфизм определяет далеко не все случаи нечувствительности к клопидогрелю (по мнению некоторых авторов, этим объясняется не более 12-20% случаев нечувствительности к препарату).

Одним из возможных путей преодоления нечувствительности к клопидогрелю заключается в использовании увеличенных до этого препарата (как нагрузочных, так и ежедневных). Действительно, в ряде исследований продемонстрировано, что нагрузочные дозы клопилогреля в 600 и даже 900мг и последующие поддерживающие дозы в 150 мг в целом лучше подавляют агрегацию тромбоцитов, чем стандартные дозы этого препарата. Однако исследований по применению таких схем приема клопидогреля именно у резистентных к нему больных немного, а данные о долгосрочных преимуществах в эффективности и вовсе отсутствуют.

Намного более перспективным, по-видимому, является использование вместо клопидогреля других препаратов из группы антиагрегантов, среди которых назвают в первую очередь прасугрель – препарат, относящийся, как и клопидогрель, к группе тиенопиридинов, но, в отличие от клопидогреля, быстрее метаболизирующийся в печени. Преимущества прасугреля перед клопидогрелем во влиянии на отдаленные исходы (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт) были доказаны в упоминавшемся выше исследовании TRITON-TIMI 38 [3]. Еще более перспективным, по-видимому, является применение тикагрелора, не относящегося к группе тиенопиридинов антиагреганта – обратимо действующего антагониста связывания P2Y₁₂ рецепторов. Тикагрелор в отличие от клопидогреля не является пролекарством, его фармакокинетика в значительно меньшей степени зависит от индивидуальных особенностей больного. Крайне важно, что тикагрелор в недавно проведенном исследовании PLATO доказал преимущества перед клопидогрелем во влиянии и на показатели смертности [4].

Документ Американской ассоциации кардиологов фактически не дает конкретного совета практическому врачу, он лишь подводит итог накопившимся сведениям и призывает максимально соблюдать современные клинические рекомендации, определяющие показания к терапии антиагрегантами, предупреждая, однако, что такая терапия с использованием клопидогреля в ряде случаев может не дать желаемого эффекта. На сегодняшний день у практического врача нет никакого инструмента ни для выявления лиц, не чувствительных к терапии антиагрегантами, ни для контроля за эффективностью этой терапии, так как до сих пор нет общепринятых стандартизованных методов определения агрегации тромбоцитов в клинической практике. Фактически, назначая эти препараты, мы ориентируемся только на данные доказательной медицины, очевидно свидетельствующие о том, что их применение способно существенно снизить риск смерти и других осложнений, связанных с тромбообразованием. При использовании новых препаратов с позиции доказательной медицины можно ожидать более выраженного эффекта в отношении улучшения прогноза заболевания.

От себя отметим, что проблема резистентности к терапии антиагрегантами не нова, она хорошо изучена на примере родоначальника этих препаратов – аспирина [5, 6]. Считалось, что применение клопидогреля решит большинство проблем, связанных с терапией аспирином, однако оказалось, что многие недостатки аспирина присущи и клопидогрелю. Тем не менее, на сегодняшний день есть все основания считать, что уже появившиеся на рынке новые антиагреганты, в первую очередь прасугрель и тикагрелор, позволят сделать терапию еще более эффективной и не менее безопасной, поводом для такого оптимизма служат в первую очередь данные уже завершенных контролируемых исследований (TRITON-TIMI 38 и PLATO) [7].

Неясно, потребуется ли в дальнейшем полностью отказаться от применения клопидогреля (как это случилось с его предшественником тиклопидином), или за ним сохранится определенная ниша в терапии антиагрегантами (как это случилось с аспирином, от широкого использования которого никто отказываться не собирается). Неясно также, насколько реально в настоящее время использовать новые препараты-антиагреганты по финансово-экономическим соображениям.

Ситуация с лечением антиагрегантами может по-разному складываться в разных странах. На рынке в США клопидогрель до сих пор представлен только оригинальным препаратом (плавикс), переход на новые оригинальные препараты (из них в настоящее время в США зарегистрирован только прасугрель – эффиент; регистрация тикагрелора только ожидается) сильно не скажется на стоимости лечения. Принципиально иная ситуация в России: здесь в последнее время активно появляются дженерики клопидогреля, стоимость лечения которыми существенно меньше, чем стоимость лечения оригинальным препаратом (хотя неоднократно высказывались сомнения, все ли эти дженерики в полной мере копируют свойства оригинального препарата). Прасугрель и тикагрелор должны быть зарегистрированы в России в самом обозримом будущем. Поэтому возникает вполне понятный вопрос: чем будут реально лечиться многочисленные российские больные: доказано более эффективными (но и значительно более дорогими) современными антиагрегантами или доказано менее эффективными, но при этом значительно более дешевыми препаратами клопидогреля в виде дженериков.

На решение вопроса о том, какой будет реальная клиническая практика в ближайшее время, могут повлиять как чисто административные решения (как это сделала FDA в США), так и в определенной степени мнение специалистов в соответствующей области. Наверняка следует ожидать и резкого обострения информационных войн между различными фармацевтическими компаниями, заинтересованных в реализации соответствующих лекарственных препаратов. Хотелось бы, чтобы все эти события пошли на пользу реальным больным, нуждающимся в современной эффективной и безопасной терапии, предупреждающей развитие тромбозов.

Список литературы

1. Holmes D., Dehmer G., Kaul S. et al. ACC/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA “Boxed warning”. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association. J. Amer. Coll. Cardiol. 2010; 56: 321-341.
2. Storey R. Clopidogrel in acute coronary syndrome: to genotype or not? Lancet 2009; 373: 276-278.
3. Montalescot G., Wiviott S., Braunwald E. et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double blind, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 723-731.
4. Cannon C., Harrington R., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010; 375: 283-293.
5. Krasopoulos G., Brister S., Beattie W. et al. Aspirin resistance and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007; online first: 1-9.
6. Gasparyan A., Watson T., Lip G. The role of aspirin in cardiovascular prevention: implications of aspirin resistance. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 1829-1843.
7. Stone G. Ticagrelor in ACS: redefining a new standard of care? Lancet 2010; 375: 263-265.

CardioDrug