В отечественных и международных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) основной целью ее лечения декларируется снижение риска сердечно–сосудистых осложнений через: достижение целевого уровня АД, органопротекцию и коррекцию модифицируемых факторов риска. Долгое время позиции β–адреноблокаторов в лечении АГ выглядели фактически бесспорными. Одна­ко в последние несколько лет этот класс препаратов стал подвергаться серьезной критике, что привело к тому, что в Британских рекомендациях по лечению АГ β–адре­ноблокаторы перестали рассматриваться как препараты «первой» линии антигипертензивной терапии и даже были поставлены на 4–е место среди прочих антигипертензивных препаратов. а чуть позднее встал вопрос о целесообразности их использования и при комбинированной антигипертензивной терапии. Принципиально важно, что в последних российских рекомендациях по лечению АГ β–адрено­блока­торы сохранили свои позиции. В этой связи представляется важным для практических врачей получить ответы на три вопроса:
– На чем основана критика β–адреноблокаторв?
– Почему нельзя обойтись без β–адреноблокаторов в лечении АГ?
– Все ли β–адреноблокаторы одинаково полезны?
На чем основана критика
β–адреноблокаторов?
Первым аргументом против использования β–ад­ре­ноблокаторов в качестве стартовой терапии стала серьезная критика их антигипертензивной эффективности и констатация худшего влияния на жесткие конечные точки, полученная в различных метаанализах [3,15]. Хронологически одним из первых критиков β–адрено­блокаторов стал B. Carlberg и соавт., которые подвергнув мета–анализу результаты 9 исследований (4 из них сравнивали атенолол и плацебо, 5 – атенолол с другими гипотензивными препаратами), пришли к выводу о том, что при сравнении с плацебо атенолол снижает только риск развития мозговых инсультов, но при этом не оказывает положительного влияния на общую смертность, сердечно–сосудистую смертность и риск инфаркта миокарда. При сравнении с антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и антагонистами к рецепторам ангиотензина II при сопоставимой гипотензивной активности при терапии атенололом имели место достоверно бóльшие риски мозговых инсультов (на 30%), смертности от сердечно–сосудистых заболеваний (на 16%) и общей смертности (на 13%). Примечательно, что среди прочих выводов авторы этого мета–анализа не рекомендовали использовать атенолол в качестве препарата сравнения при проведении новых клинических исследований. Спустя год был опубликован еще один мета–анализ, базировавшийся на 14 рандомизированных контролируемых исследованиях по эффективности и безопасности различных β–адреноблокаторов с плацебо и другими антигипертензивными препаратами при АГ. Только в одном из них использовался метопролол, а во всех остальных опять атенолол, пропранолол и окспренолол. Этот мета–анализ показал, что β–блокаторы повышали риск развития инсульта более чем на 16% по сравнению с диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и антагонистами рецепторов ангиотензина II. Еще один мета–анализ, опубликованный в 2005 году, также базировавшийся на результатах исследований с β–адреноблокаторами первой генерации (пропранолол, окспренолол, пиндолол и атенолол), фактически подтвердил данные предшествующих анализов. И если не вдаваться в полемику по качеству этих мета–анализов, то все же необходимо вспомнить судьбу нашумевшего мета–анализа С. Furberg по антагонистам кальция, опубликованного в конце 90–х годов XX века и оказавшегося полностью несостоятельным, Кроме этого, изначально было обращено внимание на то, что многие проблемы, связанные с атенололом, экстарполировались на все, в том числе и новые β–адре­нблокаторы. Таким образом, если суммировать результаты всех мета–анализов, критикующих β–адренобло­каторы, то оказывется, что в них были скомпроментированы «старые» представители этого класса, и прежде всего гидрофильный атенолол. Причем в ходе сегодняшней дискуссии по проекту рекомендаций JNC 8 предлагается акцентировать внимание на нецелесообразности использования при АГ именно атенолола.
Вторым аргументом против использования β–ад­ре­ноблокаторов в качестве препаратов первой линии стали данные ряда прямых сравнительных исследований, в которых при его применении вместе с тиазидными диуретиками (причем последние применялись отнюдь не в метаболически нейтральной дозе 6,25 мг) было выялено повышение риска развития сахарного диабета [1,8,16].
И, наконец, третьим аргументом стал анализ результатов исследования ASCOT [20], согласно которому ЧСС не может быть прогностически важным фактором эффективности применения β–адрено­бло­каторов при АГ. Причем в качестве еще одного аргумента авторы приводят результаты исследования LIFE. Но и в ASCOT, и в LIFE опять был использован атенолол. В ASCOT он сравнивался с амлодипином и периндоприлом, последний из которых является, пожалуй, единственным из иАПФ, способным вызвать урежение ЧСС за счет выраженного уменьшения инсулинорезистетности и связанной с ней гиперсимпатикотонии.
Итак, на сегодняшний день нет безоговорочно веских аргументов против применения, по крайней мере, «новых» β–адреноблокаторов в качестве средств на­чаль­ной терапии пациентов с АГ.
Почему нельзя обойтись
без β–адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии?
Если вспомнить классическую и никем пока не опровергнутую формулу, согласно которой уровень АД зависит от величины сердечного выброса (а это произведение ударного объема сердца на ЧСС) и сосудистого сопротивления, то становится очевидным, что, кроме β–адреноблокаторов, целенаправленно воздействовать на ЧСС никакие другие классы антигипертензивных препаратов не могут (эффект агонистов имидазолиновых рецепторов и периндоприла все же носит опосредованный характер). Встает логичный вопрос о том, как часто у пациентов с АГ бывает тахикардия, требующая назначения β–адренобло­каторов. Как следует из рисунка 1, как минимум, треть пациентов с АГ являются потенциальными кандидатами на терапию β–адрено­блокаторами.
Все ли β–адреноблокаторы
одинаково полезны?
На предмет существования мощной доказательной базы применения β–адреноблокаторов при АГ и сопутствующей сердечно–сосудистой патологии написано огромное количество статей и обзоров. Поэтому вряд ли имеет смысл доказывать доказанное. Однако стоит сразу же сделать акцент, что биспролол как по количеству исследований, так и по числу пациентов, участвовавших в них, является одним из несомненных лидеров. Представляется более целесообразным и важным для практического врача ответить на вопрос о том, насколько свойства бисопролола могут гарантировать достойный ответ современным вызовам со стороны АГ.
Вызов первый: гипотензивная эффективность
и возможность достижения целевого АД.
Эффективность антигипертензивного действия бисопролола (Конкора) имеет дозозависимый характер. Так, в работе [17] установлено, что при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут САД снижалось соответственно на 10, 14 и 20%. По мере возрастания дозы увеличивалось число пациентов с диастолическим АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. Антигипертензивный эффект бисопролола сравнивался с представителями различных классов антигипертензивных препаратов. В рандомизированном двойном слепом 8–недельном исследовании [2] у больных АГ пожилого возраста бисопролол в дозе 10–20 мг/сут превосходил по своей эффективности нифедипин пролонгированного действия по 20–40 мг 2 раза в сутки.
Результаты двойного слепого рандомизированного исследования BISOMET [11] продемонстрировали, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке. Бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией. При этом остаточный эффект бисопролола через 24 часа по отношению к 3–часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Очевидно, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным его снижением в течение суток, сохранением суточного ритма АД и надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24–часового периода после приема препарата. Интересные данные были получены в исследовании BIMS, где сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков [6]. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно. В сравнительных исследованиях с использованием амбулаторного 24–часового мониторинга АД также выявлено, что эффективность бисопролола в течение 24 ч выше, чем у других назначаемых один раз в сутки препаратов (например, атенолола или антагониста кальция нитрендипина).
Вызов второй: органопротекция. При терапии бисопрололом гипертрофия левого желудочка уменьшается на 10–14,5%. Это существенно выше, чем в среднем по группе β–адреноблокаторов, с учетом данных всех трех мета–анализов по уменьшению гипертрофии левого желудочка.
Вызов третий: метаболический синдром. Ре­зультаты сравнительного исследования атенолола, метопролола тартрата и бисопролола у пациентов с АГ и сопутствующим сахарным диабетом и/или хронической обструктивной болезнью легких показали явные преимущества бисопролола. Пациенты были рандомизированы на три группы. Больные первой группы получали атенолол 25 мг дважды в сутки, второй – метопролола тартрат 25–50 мг дважды в сутки, третьей – бисопролол 5–10 мг один раз в сутки. Обследование проводилось в начале терапии и через 8 нед. АД измерялось в ходе суточного амбулаторного мониторирования, качество жизни оценивалось по шкале DISS Disability, определялось содержание глюкозы крови и оценивались параметры внешнего дыхания. Оказалось, что у всех пациентов на фоне терапии β–адреноблокаторами происходило достоверное снижение АД и ЧСС. Через 2 ч после приема дозы атенолола и метопролола тартрата выявлялось достоверное повышение концентрации глюкозы крови и снижение пиковой скорости выдоха. В группе бисопролола данные параметры оставались неизмененными. При изучении качества жизни было выявлено, что атенолол ухудшал показатели по подшкалам «работа» и «социальная жизнь», метопролол – по подшкале «работа», тогда как бисопролол улучшал оба этих параметра. Более того, бисопролол способен улучшать церебральную перфузию и эректильную функцию у мужчин с АГ [5].
Вызов четвертый: комбинированная антигипертензивная терапия. Прежде всего необходимо отметить, что в России существуют только две действительно низкодозовые антигипертензивные комбинации: бисопролол + ГХТЗ (Лодоз) и периндоприл + индапамид, на которые распространяется и алгоритм по антигипертензивной терапии из российских рекмендаций по лечению АГ.
Главной проблемой тиазидсодержащих комбинаций является их метаболическая нейтральность. Бесспорно установлено, что лишь доза гидрохлоротиазида (ГХТЗ) 6,25 мг является метаболически нейтральной в отношении уровня глюкозы крови [13]. Применительно к комбинации бисопролоа и ГХТЗ имеется четыре ключевых крупномасштабных плацебо–контролируемых многоцентровых исследования [9,10,18], в которых участвовали 1600 больных с АГ 1 и 2 степени повышения АД. В многофакторном исследовании [28] с участием 512 па­циентов, в течение 12 недель получавших плацебо, монотерапию бисопрололом в дозах 2,5, 5, 10 и 40 мг, монотерапию ГХТЗ в дозах 6,25 или 25 мг, а также комбинированную терапию бисопрололом и ГХТЗ в различных сочетаниях дозировок (12 комбинаций), достижением эффекта считали снижение ДАД в положении сидя через 24 часа после приема препарата до <90 мм рт.ст. Антигипертензивный эффект при приеме комбинации 2,5 мг бисопролола и 6,25 мг ГХТЗ наблюдался у 61% пациентов; при приеме 5 мг бисопролола в комбинации с 6,25 мг ГХТЗ – у 73%, увеличение же дозы бисопролола до 10 мг увеличивало число лиц, ответивших на терапию, до 80%. Сходные результаты были получены и в другом исследовании [29] с участием 547 больных АГ. На основании этих исследований можно констатировать, что добавление ГХТЗ в дозе 6,25 мг к бисопрололу усиливает эффект одного бисопролола на 13–20% в зависимости от дозы последнего [7].
По данным фармакоэпидемиологических исследований, в России наиболее часто назначаемой является комбинация ГХТЗ и иАПФ/АРА, поэтому очень важны результаты исследования, в котором сравнивались Лодоз (бисопролол в различных комбинациях, ГХТЗ (6,25 мг) и лозартан (50 и 100 мг) или лозартан 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг у пациентов с АГ. Оказалось, что лозартан снижал САД значительно больше, чем лозартан/лозартан + ГХТЗ (соответственно –14,2 и –6,5 мм рт. ст.). При этом только лозартан снижал частоту сердечных сокращений, а лозартан/лозартан + ГХТЗ не влияли на этот показатель. К концу исследования среднее изменение среднесуточного ДАД при применении лозартана было значительно больше (–11,0 мм рт.ст.), чем при применении лозартана/лозартана + ГХТ (–5,8 мм рт.ст.) [19].
Что же обусловливает исключительные свойства бисопролола в сравнении с другими β–адрено­блокаторами? Различия по степени кардиоселективности у различных β–адреноблокаторов очень велики и составляют 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 для атенолола и бетаксолола, 1:20 для метопролола и 1:75 для бисопролола [4, 14]. Следовательно, наименьший риск развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией b2–адренорецепторов, отмечается при применении бисопролола. Показано, что благодаря высокой селективности бисопролол не оказывает существенного влияния на углеводный и липидный обмен, поэтому может применяться у больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом [12]. Возможность применения бисопролола при бронхообструктивных заболеваниях также была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом иссле­довании у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (в том числе и бронхиальной астмой).
Итак, бисопролол (Конкор) по ряду ключевых для антигипертенезивного препарата характеристик (кардиоселективность, длительность действия, метаболическая нейтральность и т.д.) занимает лидирующие позиции. Он обладает одной из наиболее мощных доказательных баз целесообразности своего применения у пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью различных функциональных классов (исследования CIBIS). Следовательно, бисопролол радикально отличается от атенолола и других «старых» β–адрено­блокаторов, которые поставили под сомнение целесообразность их применения у лиц с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. Фактически бисопролол (Конкор) может рассматриваться, как препарат выбора у пациентов с АГ в сочетании с ИБС (стабильной стенокардией), в особенности если имеется тенденция к увеличению ЧСС, у больных хронической сердечной недостаточностью, причем он эффективен как у пожилых (старше 60 лет), так и у более молодых больных (моложе 60 лет).
Литература
1. Alderman M. H., Cohen H., Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients // Hypertension. 1999, vol. 33, p. 1130–1134.
2. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double–blind trial // Eur Heart J. 1987; 8 (suppl. M): 65–69.
3. Bradley H. A., Wiysonge C. S., Volmink J. A. et al. How strong is the evidence for use of beta–blockers as first–line therapy for hypertension? Systematic review and meta–analysis // J of Hypertension. 2006; 24: 2131–2141.
4. Brode O–E. The pharmacology of bisoprolol. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:21–33.
5. Broekman CP, Haensel SM, Van de Ven LL, Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. J Sex Marital Ther 1992;29:325–31.
6. Buhtel F. R., Berglund G., Anderson O. K. et al. Smoking status and cardioselective beta–blocade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS)//J Hypertens. 1986; 4: 144–146.
7. Burris J. F., Mroczek W. J. A first–line treatment option for elderly hypertensive petients: a low–dose multimechanism beta–blocker/diuretic // Am J Ger Card. 1997; 6: 40.
8. Elliott W. J., Meyer P. M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta–analysis // Lancet. 2007, vol. 369, p. 201–207.
9. Frishman W. H., Brizzynski B. S., Coulson L. R. et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: treatment with Bissoprolol and Hydrochlorothiazide // Arch Intern Med. 1994; 154: 1461–1468.
10. Frishman W. H., Burris Jf., Mroczek W. J. et al. First–line therapy with low–dose Bisoprolol fumarate and lowe–dose Hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension // J Clin Pharmacol. 1995; 35: 182–188.
11. Haasis R, Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double–blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987;8:103–13.
12. Janka HU, et al. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin AL in non–insulindependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 (suppl. 11);96.
13. Jounela A. J., Lilya M., Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effect // Blood Press. 1994; 3 (4): 231–235.
14. Leopold G, Kutz K. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:35–43.
15. Lindholm L. H., Carlberg B., Samuelsson O. Shoud b–blockers first chouse in the treatment of primary hypertension? A meta–analisys // Lancet. 2005; 366: 1545–1553.
16. Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New–onset diabetes and antihypertensive drugs // Hypertensions, 2–6, vol. 24, p. 3–10.
17. Mengden T., Vettr W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Rev Contemp Pharmacother. 1997; 8: 55–67.
18. Neutel J. M., Rolf C. N., Valentine S. N. et al. Low–dose combination therapy as first line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6,25 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril and placebo // Cardiovasc Rev Rep. 1996; 17: 33–45.
19. Papademetriou V., Neutel J. M., Narayan P. et al. Comparison of Bisoprolol and low–dose Hydrochlorohtiazide combination with Losartan, alone or in combination Wth hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension; a double blind, randomized, placebo–controlled trial // CVR R. Dezember 1998: 1–8.
20. Poulter NR, Dobson JE, Sever PS, et al. Baseline heart rate, antihypertensive treatment, and prevention of cardiovascular outcomes in ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). J Am Coll Cardiol 2009; 54:1154–1161)